Effetti anti-infiammatori di antimicrobica terapia fotodinamica

INTRODUCTIONChronic parodontite adulto è generalmente inteso per derivare dalla presenza di sottogengivali biofilm batterici Gram-negativi proliferanti al epithelium.1 giunzionale si formano questi biofilm quando i microbi che colonizzano si incapsulano contro le superfici radicolari e epiteliali in una matrice composta da polisaccaridi secrete, proteine, e acidi nucleici. Nei pressi di una cella microbica a un altro scambio di permessi di informazioni attraverso quorum sensing e plasmide trasferimento di DNA, con i vantaggi di sopravvivenza derivanti conferiti attraverso l'intera colony.2 Poiché i microbi si trovano all'interno degli strati centrali del biofilm sono spesso in crescita fase di latenza con bassa metabolica fatturato, microbicidi topici tendono a danneggiare o distruggere solo i microbi superficie lasciando intatti gli strati sottostanti. L'ultrastruttura reticolato del biofilm genera aderenza del tessuto tenace ed esclusione fisica di substances.3,4 antimicrobico Sedlacek e Walker5 ha dimostrato che l'uccisione di ceppi batterici nell'organizzazione biofilm richiesto fino a 250 volte la concentrazione di antibiotico che gli stessi ceppi cresciuti planktonically. Quando allo stato stazionario biofilm multi-specie sono stati trattati con amoxicillina /acido clavulanico e amoxicillina /metronidazolo, fino al 50 per cento dei batteri trattenuti vitalità dopo sette giorni. Come risultato, trattamento non chirurgico della parodontite si basa principalmente su di pulizia meccanica (scaling e root planing) .6
Mentre molti pazienti rispondono bene alla completa pulizia meccanica, una sotto-popolazione di pazienti continua a dimostrare la rottura cronica dei tessuti parodontali. Questi pazienti presentano spesso predisponenti factors7 rischio come il fumo, il diabete, fattori ereditari, malattie sistemiche e così via; 8 fattori locali, come malocclusione, la preparazione di protesi inadeguata, e /o di superinfezione cronicamente persistente con uno o più patogeni specie possono anche essere coinvolti .9 Scaling e root planing è stato dimostrato a lasciare sia calculus10 e batteri11 dietro nella zona trattata, e anche di aprire tubuli dentinali, permettendo l'invasione da parte delle periopathogens residue con ricolonizzazione sottogengivale poco thereafter.12 Nell'ospite fenotipicamente suscettibili, una continua infiammatoria risposta può verificarsi che è accompagnato da un aumento sostenuto nella portata del fluido crevicolare, 13 come il microcircolo locale reagisce a enzimi proteolitici, citochine e altri fattori pro-infiammatori. L'impatto di un efficace controllo infiammazione locale si riflette nel marcatori infiammatori della fase acuta sistemici quali proteina C-reattiva (CRP, un attivatore complemento proporzionale a livelli plasmatici di IL-6, non ha prodotto nei tessuti gengivali). I pazienti che rispondono bene a sbrigliamento meccanico con riduzione dei sintomi di infiammazione locale dimostrano riduzioni significative dei livelli di CRP circolanti. I pazienti che non dimostrano la riduzione CRP presentare anche scarsa risoluzione malattia sugli indici clinici standard di sanguinamento al sondaggio, aumenti di livello di attacco e riduzione della profondità della tasca. La risposta infiammatoria sistemica (mirroring il livello di sottogengivale infezione /infiammazione) può essere amplificato dalla suscettibilità individuale e dei fattori di rischio associati ad ogni paziente. Il fumo di sigaretta, indice di massa corporea, l'età e il trasporto dei polimorfismi specifici nel IL-1A e IL-6 regioni promotrici sono associati ad aumento di CRP nel siero, e il titolo CRP ha quindi assunto un ruolo significativo come un fattore predittivo per i futuri eventi coronarici in sano populations.14
aNTIMICROBICA fOTODINAMICA tERAPIA (aPDT) I primi studi di terapia fotodinamica come una modalità antimicrobico (aPDT) sono stati pubblicati nella metà a fine 1980s.15,16 Oltre 400 diversi fotosensibilizzanti sono noti, 17 tra cui coloranti, farmaci , cosmetici, prodotti chimici e molte sostanze naturali come ipericina (che si trova a St. Johns wort, una pianta perenne ampiamente conosciuto come un trattamento a base di erbe per la depressione lieve). Il Periowave & trade; Sistema aPDT è stato introdotto sul mercato da Ondine Biomedical Inc., Vancouver aC nel 2006, e le applicazioni di aPDT in odontoiatria sono cresciute rapidamente da allora, compresa la diagnosi e il trattamento del cancro orale, il trattamento della leucoplachia orale, il trattamento dei lichen planus orale, e il trattamento della malattia parodontale, gengivite, perimplantiti, infezioni endodontiche, e una varietà di batteri, funghi e virus infections.18
principali attributi della aPDT includono elevata efficacia contro i biofilm, evitare i problemi di resistenza che affliggono l'uso di antibiotici e l'attivazione di entrambe le braccia innate e adattative del system.19 immunitario In applicazioni oncotherapeutic, PDT è stata dimostrata per indurre la produzione di citochine e chemochine che attraggono e attivano i neutrofili, 20 macrophages21 e cellule dendritiche, 22 portano, in alcuni casi, per la produzione di un tumore antigene-specifica risposta immunitaria e la soppressione del tumore, 23 cura tumors24 metastatico e incredibilmente, anche la regressione del lontana tumors.25 stabilito
BASIC PHOTODYNAMICSFigure 1 dimostra i fotodinamica di base coinvolti nella aPDT. Una molecola fotosensibilizzatore, con l'assorbimento di fotoni di luce rosso è mostrato nella figura a sinistra, provocando elettroni da "pompato" dal normale P0 stato fondamentale in uno stato eccitato, 1P0. Il fotosensibilizzatore "attivato" può quindi impegnarsi in molti diversi tipi di reazioni chimiche che sono distruttive per le pareti cellulari dei microbi, come le reazioni di trasferimento elettronico. Una seconda via di attivazione esiste anche, dove i trasferimenti di energia dal sensibilizzatore in un processo risonante circostante ossigeno molecolare. Le molecole di ossigeno a sua volta "pompa" al loro stato eccitato, generando ossigeno singoletto & mdash; un potente ossidante in grado di distruggere direttamente batteri, virus e funghi attraverso reazioni di perossidazione letali.
Poiché ossigeno singoletto diffonde solo distanze molto brevi prima di reagire, gli effetti di aPDT sono altamente localizzata. Il Periowave & trade; fotosensibilizzante è preferenzialmente ripreso da membrane delle cellule batteriche oltre le cellule umane, perché la carica positiva (cationica) sensibilizzante è elettrostaticamente attratto dal caricata negativamente (anionici) cellule batteriche (membrane delle cellule umane sono zwitterionico, occupando molto meno sensibilizzatore e quindi ridurre al minimo eventuali danni). Le reazioni distruttive causate da ossigeno singoletto sono quindi selettivo ai microbi macchiati. L'effetto distruttivo è ulteriormente amplificata dall'effetto "PDT spettatore", scoperto da Christensen e Moan a 1.979,26 Gli autori hanno dimostrato un processo di inattivazione di cooperazione tra le cellule in un determinato microcolonia, probabilmente mediato da fotoprodotti o trasferimento di enzimi lisosomiali tra le cellule confluenti tossici. L'effetto astante provoca un significativo miglioramento uccidere, importante nelle difficili, biofilm reticolati associati alla malattia parodontale. Poiché i vari meccanismi di uccisione agiscono principalmente fuori della cellula, a livello della membrana cellulare, la letalità è influenzata dalla fase di crescita del organism.27
discontinuità BATTERICA virulenza FACTORSOne dei fattori chiave di differenziazione aPDT dalla terapia antibiotica è il fatto che aPDT è stato dimostrato per inattivare direttamente batteri, e anche fattori responsabili per innescare l'infiammazione della virulenza batterica. I fattori di virulenza chiave di p. gingivalis
includono il lipopolisaccaride citotossina ( "endotossina batterica o LPS"), enzimi proteolitici e molti composti a basso peso molecolare tossici come solfuro di idrogeno e ammoniaca. Le proteasi in particolare si pensa siano responsabili della maggior parte del danno tissutale parodontale. LPS possono essere rilasciati da batteri Gram-negativi quando le cellule vengono uccisi dagli antibiotici convenzionali e antisettici, e l'effetto tossico risultante può essere abbastanza significativo da essere letale per un patient.28 Perché aPDT distrugge i LPS e gli altri fattori di virulenza se stessi, questo tossica effetto collaterale è ridotto al minimo.
studi hanno dimostrato che aPDT può ridurre l'attività proteolitica totale di P. gingivalis
a zero, utilizzando solo bassi livelli di luce e diluire fotosensibilizzante solutions.29 Risultati simili sono stati ottenuti quando si valuta l'attività proteinasi arginina-specifico di P. gingivalis
dopo aPDT.29 Trattamento di entrambi i fattori di virulenza di fondo così come l'agente patogeno mette insieme due dei più riusciti di prima linea approcci nella gestione clinica della malattia parodontale refrattaria.
CRP RIDUZIONE studio VIVOClinical di il Periowave & trade; photodisinfection System30 in 28 pazienti sistemica sani ha dimostrato una diminuzione significativa di diversi marcatori infiammatori della fase acuta, tra cui CRP, al punto di follow-up di sei mesi, rispetto alla sola SRP. erano richiesti due cicli aPDT durante la stessa sessione di trattamento per generare questo effetto a lungo termine. Il trattamento aPDT era altamente efficace, con zero difetti siti che necessitano di ulteriore trattamento nel braccio aPDT a sei mesi. Di nota, i pazienti sono stati selezionati da una coorte in fase di terapia di mantenimento a lungo termine per la parodontite cronica e avevano quindi ricevuto numerose procedure di pulizia meccanica per molti anni prima di ricevere il trattamento aPDT
HOST CYTOKINE INACTIVATIONPeriowave & trade.; aPDT è stato dimostrato per inattivare direttamente cytokines31 pro-infiammatoria in un saggio ELISA ben validato basata sull'espressione E-selectina nelle cellule umane ombelicale vena endoteliali (HUVEC). colture vive di p. gingivalis
sono stati contemporaneamente valutati per la loro attività della proteasi utilizzando un test di fluorescenza. I risultati hanno dimostrato che i principali citochine pro-infiammatorie potrebbero essere completamente inattivati ​​più di 60 secondi di terapia, mentre il 4-log 10 (99,99 per cento) inattivazione di P. gingivalis
è stato raggiunto contemporaneamente. Un confronto tra uccisione dei batteri e l'inibizione della proteasi sia per il trattamento aPDT e 350 & mu; g /ml minociclina (un derivato tetraciclina semisintetico comunemente usati per trattare le infezioni parodontali e sopprimere proteasi) è stata effettuata ed è riprodotto con il permesso in Figura 2. I risultati hanno dimostrato di gran lunga superiore di inibizione della proteasi usando aPDT, senza danneggiare la natura Cidal degli antibiotici, e un'amplificazione sinergica di inibizione della proteasi, quando entrambe le modalità sono stati utilizzati contemporaneamente.
immunità innata INDUZIONE (aPDT "vaccinazione") In un development19 importante e recente, i ricercatori ha dimostrato che aPDT può conferire beneficio protettivo contro le infezioni future per induzione di una risposta immunitaria innata protettiva contro batteri patogeni. L'effetto era dose-reattivo con l'attivazione della luce, raggiungendo un picco a 50 J /cm2, la fluenza ottica utilizzata nel Periowave & trade; sistema insieme con la stessa sensibilizzatore phenothiazinium. Gli animali che avevano ricevuto il trattamento ottimale aPDT un giorno prima infezione sono stati in grado di localizzare immediatamente e poi sopprimere vaccinazioni MRSA virulenti, mentre animali di controllo sono stati in grado di farlo. I ricercatori hanno dimostrato che il regime aPDT attivato tutta la cascata sequenziale di accumulo, la migrazione e l'attivazione dei neutrofili nel sito dell'infezione, e che la procedura non danneggiano neutrofili stessi. Continuando questo elegante lavoro, i ricercatori hanno preparato gli anticorpi contro i fattori responsabili per attirare chemotactically neutrofili a siti di infezione, e ha dimostrato che questo blocco ha eliminato l'effetto protettivo. Questi risultati hanno indicato che aPDT può fortemente attivare meccanismi di difesa dell'ospite innate contro l'infezione microbica, e porta alla speculazione che i pazienti trattati con aPDT possono diventare sempre meno suscettibile alle infezioni future, indipendenti del microrganismo in questione. In realtà questo effetto potrebbe essere stato notato molti anni fa, in studi che hanno valutato l'effetto della aPDT su herpes simplex orolabial focolai. È stato osservato in questo studio che i focolai ricorrenti mai si sono verificati nello stesso sito come prima treatment.32
controllo CONCLUSIONClinical dei biofilm prevalentemente Gram-negativi in ​​parodontite cronica adulto è spesso difficile. debridement meccanico lascia dietro di sé molti periopathogens, l'accesso alle tasche profonde, biforcazioni e lesioni peri-implantari è anatomicamente limitato, e agenti chemioterapici come antibiotici può essere spostato da liquido crevicolare o legato a frazioni proteiche, riducendo la loro efficacia. infezioni croniche persistenti con uno o più patogeni specie risultati spesso. Questi agenti patogeni upregulate la produzione di enzimi proteolitici, citochine e altri fattori pro-infiammatori per sostenere la crescita continua, con conseguente infiammazione con ampio impatto sulla fisiologia sistemica. marcatori infiammatori della fase acuta, come CRP, potenzialmente predittivo di futuri eventi coronarici, possono essere amplificati dalla suscettibilità individuale e dei fattori di rischio associati ad ogni paziente parodontale.
antimicrobica PDT ha dimostrato di rapidamente ed efficacemente uccidere i microrganismi si trovano in parodontale biofilm, e per distruggere i fattori di virulenza prodotti da questi agenti patogeni. L'approccio può inibire direttamente LPS, riducendo il rischio di shock citotossica, e può ridurre sostanzialmente l'attività della proteasi, riducendo al minimo il rischio di ulteriori danni ai tessuti. soppressione di alto livello di citochine pro-infiammatorie ripristina la chemiotassi dei neutrofili e l'attivazione. A lungo termine (sei mesi) la soppressione di CRP nel siero è stato dimostrato dopo Periowave & trade; aPDT, collegando riduzione dell'infiammazione parodontale a rischio coronarico ridotto. Un effetto del vaccino simile locale è stato recentemente scoperto, in cui il trattamento aPDT induce una potente risposta immunitaria innata in grado di bloccare la malattia recidiva nello stesso sito. La combinazione di potenti capacità antimicrobica, soppressione infiammazione e innata induzione dell'immunità fornisce un complemento clinicamente utile per SRP nel trattamento di malattie periodontali. OH
Dr. Loebel è il Chief Technology Officer e Presidente di Ondine Biomedical Inc., produttore del Periowave & trade; Sistema photodisinfection)
salute orale accoglie questo articolo originale

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