Introduzione e backgrounda numero di articoli nel corso degli ultimi due decenni hanno esaminato la logica scientifica e clinica per incorporare una formulazione romanzo non antibatterico della doxiciclina nel trattamento di: (a) malattie parodontali (parodontite cronica in primo luogo, ma anche generalizzata aggressivo parodontite, e parodontite refrattaria); (B) altre condizioni infiammatorie orali come pemfigoide; e (c) diverse condizioni mediche come doxiciclina well.1-7 è un semi-sintetico tetraciclina (TC) che è stato storicamente utilizzato in breve termine per via orale regimi amministrati (10 giorni & ndash; 2 settimane) in dosi tradizionali (100 mg qd o offerta) come un antibiotico ad ampio spettro per il trattamento delle infezioni. Doxiciclina presenta i vantaggi di emivita superiore nella circolazione (18 ore, che richiedono solo una capsula ogni 12 ore, in contrasto TC tradizionale che richiede 1 ogni 4 ore), e meno effetti collaterali (ad esempio, meno fotosensibilità) rispetto ad altri TC quali minocycline.5,7 a questo proposito, i regimi a breve termine di sistemica-somministrato doxiciclina antimicrobico-dose (ADD) e altri TC sono stati utilizzati in aggiunta alla scaling e levigatura radicolare (SRP) nel trattamento non chirurgico del paziente parodontale. Dosi più elevate, ADD e altri TC, ridurre la carica batterica & ldquo; onere & rdquo; nella tasca parodontale causa della loro capacità di inibire la sintesi proteica nei batteri parodontopatogeni come Porphyromonas gingivalis. Tuttavia, è anche noto che entro pochi giorni dopo aver iniziato il trattamento con dosi antimicrobici di TC, la colonizzazione di batteri resistenti agli antibiotici occurs.8-10 Inoltre, l'uso a breve termine di TC sistemica e altri antibiotici in aggiunta alla terapia parodontale non chirurgica non è stato dimostrato di produrre benefici clinici significativi a lungo termine, al di là di SRP se stessa, negli ultimi vasta studies.11 statistico ancora un altro razionale per non usare antibiotici sistemici, come ad esempio ADD, in aggiunta alla SRP è stato il riconoscimento, a partire circa 4 decenni fa, 12,13 che è l'host-risposta, non prodotti batterici, che è principalmente responsabile della distruzione dei costituenti del tessuto connettivo (ad esempio, le fibre di collagene e proteoglicani sostanza fondamentale) nella gengiva, legamento parodontale e osso alveolare durante la sviluppo e progressivo approfondimento della parodontale pocket.1,2,14
Tuttavia, è stata la scoperta inattesa che TC, in particolare doxiciclina, can & ldquo; beneficio & rdquo; l'host-risposta che alla fine ha portato allo sviluppo di una formulazione romanzo non antibatterica di questa droga ora noto come sub-antimicrobici dosi di doxiciclina (SDD, o Periostat & reg;) 1,2,15 Novità Gli studi di ricerca e clinici che hanno determinato. approvazione governativa (USA /Food & amp; Drug Administration, Canada, Europa) di SDD come trattamento aggiuntivo per la malattia parodontale, e più recentemente il riconoscimento dei suoi benefici sistemici /medico pure, sono indirizzate al di sotto
SDD. , il primo governo-approvato Matrix Metalloproteinase-Inhibitor DrugAbout 30 anni fa, Golub, et al15 scoperto che TC, compresa la doxiciclina, hanno la capacità inaspettata di inibire enzimi ospiti di derivazione tessuto distruttivo noti come metalloproteinasi della matrice (MMP), e meccanismi non correlati alle proprietà antibatteriche /antibiotiche di questi farmaci. Il primo enzima in questa categoria di proteinasi, chiamato collagenasi, è stato descritto da J. Gross in 196.216 ed era l'unico enzima noto in quel momento che era in grado di degradare la molecola di collagene a tripla elica in condizioni fisiologiche di pH e temperatura. Da allora, oltre 25 MMPs differenti sono state identificate compresi tre diversi collagenasi (MMP-1, MMP-8 e MMP-13), due gelatinasi (MMP-2 e MMP-9), e altri, come MMP-12 (prodotto da macrofagi e osteoclasti). Questi enzimi quando presenti in livelli patologicamente-eccessivi sono in gran parte responsabile per degradare vari costituenti del tessuto connettivo (come le fibre di collagene), e aiutano mediare il riassorbimento osseo, durante le varie malattie dentali e medicali. Tuttavia, i bassi livelli di questi enzimi hanno anche funzioni fisiologiche, come (ma non solo) normale rimodellamento del tessuto connettivo. Questo approccio fornisce un ulteriore vantaggio per SDD dal momento che è un & ldquo; lievi & rdquo; host-modulante drug17 con decenni di studi clinici e l'uso clinico che dimostrano la sua sicurezza e l'efficacia
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Dopo una serie di esperimenti che ha individuato le molteplici meccanismi attraverso i quali i TC inibisce MMP-patologicamente eccessivi (es., la riduzione di sintesi, l'attivazione e l'attività di questi enzimi proteolitici ospitanti-derivato), Golub et al.1,2 progettati due strategie di sviluppo del farmaco per sopprimere rottura del tessuto connettivo tra cui la perdita di tessuto osseo durante periodontite e altre malattie dentali e medici che usano non antibatterico TC. La prima strategia coinvolti riducendo sistematicamente la quantità di doxiciclina formulato in ogni capsula che, quando somministrato a soggetti umani negli studi clinici, ha prodotto i livelli ematici di questo farmaco che erano troppo bassi (& lt; 1 & mu; g /ml; tipicamente 0.25 -0.8 & mu ; g /ml) per essere efficace come un antibiotic2,18 (vedi anche & ldquo; foglietto illustrativo, & rdquo; Periostat & reg;). Questa formulazione, una volta confermata durante gli studi clinici, conteneva 20 mg doxiciclina per capsula ed è stato somministrato b.i.d .; questo è in contrasto con ADD tradizionale b.i.d 100 mg che produce & ldquo; picco & rdquo; i livelli ematici di 2-5 & mu; g /ml. Questo romanzo, & ldquo; basso dosaggio & rdquo; formulazione (meglio conosciuto come doxiciclina sub-antimicrobici dose, o SDD) ha ridotto gli effetti collaterali della terapia antibiotica dosi TC sistemico ma ha mantenuto la capacità di sopprimere le MMP tessuto distruttivo, per diminuire mediatori infiammatori (ad esempio, l'interleuchina-1 & szlig; ), e per ridurre biomarker diagnostici di riassorbimento osseo nel pocket.2 parodontale una tale formulazione, Periostat & reg ;, è stato approvato (come sicuro ed efficace) dalla US Food & amp; Drug Administration nel 1998 (successivamente anche accettato dalla American Dental Association), e pochi anni dopo in Canada e in Europa, come il primo droga MMP-inibitore e il primo in assoluto farmaco somministrato per via sistemica per periodontite approvati da qualsiasi agenzia di regolamentazione del governo . Come discusso in seguito, numerosi studi clinici in tutto il mondo hanno dimostrato che SDD è sicuro ed efficace, in aggiunta alla SRP, per il trattamento della malattia parodontale. Più di recente, questa formulazione dentale ha mostrato una chiara evidenza di efficacia in studi clinici su pazienti con patologie mediche come pure, tra malattia cronica infiammatoria della pelle, pemfigoide, l'artrite reumatoide, il diabete di tipo II, le donne in postmenopausa con entrambi perdita di massa ossea sistemica parodontale e mite (osteopenia ), e anche una malattia polmonare rara e fatale, e questi sono discussi di seguito.
la nostra seconda strategia ha comportato la modifica chimica della molecola TC per eliminare deliberatamente la sua attività antibatterica [cioè., la rimozione di un laterale chimica catena sulla molecola TC, il gruppo dimetilammino al carbonio-4, che è noto per essere necessario per il farmaco s 'attività antibatterica], ma che mantenuto o migliorato le proprietà MMP-inibitorie & mdash; ciò ha permesso il farmaco da utilizzare come TC non antibiotico sia a bassa che ad alta doses.1,2 orale Come risultato di questi esperimenti, abbiamo identificato un altro sito sulla molecola TC, questo responsabile per la sua attività anti-MMP ( il calcio e zinco-vincolante, e szlig;. -diketone frazione al carbonio-11 e -12), e poi sviluppato una serie di TC chimicamente modificati (cioè, CMTS o COL) che erano terapeuticamente efficace in modelli animali di varie malattie .1,2 uno di questi, CMT-3 (6-demetil 6-deossi 4 dedimethylamino TC) è stato testato in pazienti con un tipo di cancro, Kaposi & rsquo; s sarcoma, e ha mostrato prove di efficacia come agente antiangiogenesi. 19 Lo stesso composto significativamente ridotta mortalità in un modello suino Yorkshire di una malattia polmonare fatale 40%, sindrome da distress respiratorio acuto o ARDS.20 Tuttavia, un significativo effetto collaterale di CMT-3 (noto anche come COL-3) sensibilità viene aumentata alle scottature. Di conseguenza, i composti più recenti sono state sviluppate dal nostro groupwhich sono potenti inibitori di MMP e ridurre mediatori infiammatori, ma che dovrebbero essere più sicuro di CMT-3
Clinical Trials:. Sicurezza e Eficacy 3.1 parodontite cronica. a partire più di 20 anni fa, un certo numero di pubblicazioni sono apparsi che descriveva ampi studi clinici che dimostrano come SDD, aggiuntiva alle procedure di pulizia meccanica, produce miglioramenti non solo nelle misure cliniche (profondità di sondaggio, i livelli di attacco clinico, sanguinamento-on-sondaggio, radiografico misure di perdita di osso alveolare), ma riduzioni anche significative diagnostici-biomarcatori e mediatori di infiammazione (per esempio, le citochine, iL-1 & szlig ;, e iL-6), la distruzione del collagene (le MMP, neutrofili collagenasi o MMP-8, e la collagenasi osso cellule, MMP-13), e il riassorbimento osseo (il tipo di osso collagene frammento di ripartizione, ICTP) .2,6,21, & ndash; 23 Come recensione recentemente da Caton e Ryan, 6 anche se a breve termine (1 mese) regime di SDD riduce l'attività collagenasi nella tasca parodontale, la cessazione di questo trattamento ha determinato un & ldquo; rapida ripresa di attività collagenasi a livelli placebo & rdquo ;. Al contrario, un regime -MONTH ha prodotto un beneficio a lungo termine & ldquo; senza un rimbalzo & rdquo.; Studi più recenti hanno confermato la raccomandazione di SDD deve essere somministrato per lunghi periodi di tempo (spesso 6 o 9 mesi, in alcuni casi più lunghe) per evitare un rapido rimbalzo dell'attività enzimatica del collagene distruttivo e per migliorare efficacy.2,6 clinica, 21,23 anche di estrema importanza, nella serie di prove cliniche descritte in queste recensioni, i miglioramenti nella malattia periodontale verificato in assenza di proliferazione di batteri resistenti agli antibiotici, non solo nelle tasche parodontali ma anche in altre sedi anatomiche tra cui la pelle, intestino e vagina. Inoltre, i miglioramenti clinici derivanti dalla terapia SDD avvenuti senza alcun aumento degli eventi avversi (compresi complicazioni microbiche) rispetto alle capsule di placebo somministrati soggetti di controllo anche quando il farmaco è stato somministrato per un massimo di due anni duration.6,7,23 Questi , e altri studi clinici, ha portato ai seguenti citazione dal foglietto illustrativo, che SDD è inefficace come un antibiotico: & ldquo; il dosaggio di doxiciclina raggiunto con questo prodotto durante la somministrazione è ben al di sotto della concentrazione necessaria per inibire i microrganismi comunemente associati con parodontite adulti . Gli studi clinici con questo prodotto hanno dimostrato alcun effetto sul totale anaerobica e batteri facoltativi in campioni di placca da pazienti trattati con questo regime di dosaggio per 9 a 18 mesi. Questo prodotto non deve essere utilizzato per ridurre il numero di microrganismi o eliminare quelle associate a parodontiti & rdquo;.
3.2 rapida progressione e refrattario PeriodontitisIt è sempre più riconosciuto che SDD da solo (in aggiunta alla pulizia meccanica), o anche in combinazione con un FANS (discussa più avanti), è efficace anche nei pazienti con forme gravi di parodontite distruttive. A questo proposito, Novak et AL24 ha descritto un nuovo regime di trattamento in uno studio in doppio cieco controllato con placebo su 30 pazienti con & ldquo; grave, generalizzata, parodontite cronica & rdquo ;. Il loro approccio è stato quello di trattare tutti questi argomenti con la bocca piena regime quattro volte ripetuto di debridement sotto-gengivale (una volta alla settimana per quattro settimane) seguito da un sei mesi di regime di SDD o placebo capsule b.i.d. Anche se il gruppo di controllo (placebo) ha mostrato qualche miglioramento a causa della pulizia meccanica ripetuto, quelli SDD migliorato molto più drammaticamente, ed i benefici persistevano dopo la terapia farmacologica si era fermato.
In linea con questi risultati, Tenenbaum e Goldberg25 hanno recentemente focalizzata su un'altra categoria di malattia parodontale chiamato parodontite refrattaria, una diagnosi basata sull'osservazione che questi casi non rispondono alle terapie tradizionali parodontali come utilizzate regimi di SRP. Il loro approccio è stato quello di integrare le procedure di pulizia meccanica ripetuti con una combinazione di SDD più una bassa dose di un potente farmaco non steroideo anti-infiammatori, il FANS flurbiprofene.
La loro logica è basata su rapporti precedenti che un TC non antibatterico, usato in combinazione con un FANS come flurbiprofene, ha prodotto una riduzione sinergico infiammazione e diminuita dell'osso e distruzione cartilagine delle articolazioni di un modello di ratto arthritis.26,27 reumatoide un ulteriore logica coinvolto uno studio clinico su pazienti con grave malattia parodontale che sono stati trattati, prima chirurgia dei lembi, con una combinazione di SDD e basse dosi flurbiprofene che ha causato una drammatica soppressione sinergica di MMPs tessuto distruttivo (collagenasi e gelatinasi) nei tessuti gengivali che sono stati asportati a scopo terapeutico .28 Come controlli, gli altri due gruppi di pazienti sono stati trattati sia con flurbiprofene da solo (che non ha avuto effetto su queste proteinasi tessuto distruttivo) o con SDD da solo (che ha prodotto una riduzione prevista in questi enzimi) in risposta a questo breve termine (3 settimane) di terapia sperimentale pre-chirurgica. Goldberg e Tenenbaum, un decennio fa, ha istituito una clinica speciale (Università di Toronto), che tratta i pazienti affetti da parodontite refrattaria, che si fa riferimento per dentisti e parodontologi locali, a causa della mancanza di risposta alle terapie non chirurgiche e chirurgiche tradizionali. Come risultato degli studi descritti above26-28 hanno cominciato a trattare questi pazienti con il nuovo protocollo di combinazione, aggiuntiva a SRP e istruzioni di igiene orale, e stanno cominciando a segnalare una risposta positiva in molti di questi patients.25 Tuttavia, ulteriori studi sono tenuti a valutare più oggettivamente l'efficacia di questo approccio.
Strategie SDD for Medical DisordersIncreasingly, negli ultimi dieci anni, questa formulazione dentale non antimicrobico romanzo di doxiciclina, è stato testato in pazienti con disturbi medici in cui un'eccessiva MMP e mediatori infiammatori hanno un ruolo. Di conseguenza, questa ultima sezione riassume l'uso potenziale di SDD nel seguente: disturbi dermatologici, pemfigoide, l'artrite reumatoide, una rara & amp; malattia polmonare fatale, il diabete di tipo II, alveolare post menopausa e perdita di tessuto osseo dello scheletro, e le malattie cardiovascolari.
4.1 DermatologyDouble cieco, studi clinici controllati con placebo sono stati condotti in diverse istituzioni mediche negli Stati Uniti e hanno dimostrato che SDD riduce significativamente la gravità delle lesioni infiammatorie nei pazienti con acne rosacea; Quest'ultimo è caratterizzato da macchie eritema sulla pelle del viso, così come pustole e papule, e teleangectasie & ndash; - gonfio e & ldquo; ragno-come & rdquo; vene sul naso e sulle guance. In realtà, una versione di romanzo a rilascio sostenuto di SDD è stato approvato dalla US /FDA per il trattamento di rosacea.5,7 Coerentemente con queste osservazioni, in un importante studio clinico su donne in post-menopausa, un regime di due anni SDD è risultato sicuro (sulla base di un'analisi statistica degli eventi avversi) e per ridurre lesioni infiammatorie della pelle (ad esempio, acne, rosacea, orticaria) rispetto ai soggetti su capsule di placebo durante questo tempo prolungato period.23 va notato, tuttavia, che i grandi obiettivi di questo studio NIH-sostenuto dovessero determinare l'efficacia di SDD sulla malattia parodontale, perdita di massa ossea, e il rischio cardiovascolare in questo gruppo vulnerabile di subjects.29 (vedere paragrafo 4.6).
4.2 benigna studio pilota mucose PemphigoidA effettuata da Cohen et al.30 hanno indicato che i pazienti con pemfigoide, che sono stati trattati con SDD per 3-4 mesi, hanno mostrato una riduzione delle vesciche e ulcere della mucosa orale che caratterizzano questo disturbo. La risposta clinica di questa malattia autoimmune può essere spiegato, almeno in parte, da meccanismi identificati da Liu et al.31 In breve, autoanticorpi alla proteina hemidesmosomal, collagene XVII, indurre la produzione di MMP-9 da parte delle cellule epiteliali della mucosa che degrada un inibitore endogeno chiamato 1-antitripsina. La carenza locale risultante della proteinasi-inibitore promuove eccessiva attività di elastasi (una serina-proteasi) che poi degrada il collagene di tipo XVII facilitare la separazione dell'epitelio dal tessuto connettivo sottostante, una cascata che sembra essere soppressa dalla capacità nota di SDD di inibire MMP-9. Diversi patologi orali negli Stati Uniti, tra cui il Dr. D. Trochesette presso Stony Brook University, hanno descritto l'efficacia nei loro pazienti in trattamento con la terapia SDD (comunicazione personale).
4.3 numero reumatoide ArthritisA di segnalazioni hanno descritto la capacità di TC , da meccanismi non antibatterico, per ridurre la gravità dell'artrite reumatoide (RA) in modelli animali e in trials.32 clinica Tuttavia, O & rsquo; Dell ei suoi colleghi presso l'Università del Nebraska Medical center, sono stati i primi a testare la formulazione dentale , SDD, in pazienti con arthritis.33 reumatoide in questo studio in doppio cieco controllato con placebo, i pazienti con AR precoce sono stati somministrati SDD in combinazione con un potente farmaco anti-infiammatorio, metotressato, per un periodo di tempo di due anni e questo regime era trovato per essere 2-3 volte più efficace nel ridurre i punteggi artrite-gravità rispetto metotressato più placebo. Non ci sono effetti collaterali di questo regime di 2 anni, diversi dal trattamento con placebo, di SDD sono stati descritti.
4.4 LymphangioleiomyomatosisPerhaps il più drammatico (e più brevi) di questi rapporti sul SDD in medicina è stato che pubblicati sul New Engl . J. Med. diversi anni fa dal ricercatore sul cancro famosa, il Dr. Judah Folkman e suoi colleghi della Harvard Medical School.34 ha descritto l'uso di SDD nel trattamento di questa rara & amp; malattia polmonare fatale che è caratterizzata da elevata MMP-2 & amp; MMP-9 livelli nelle urine del paziente come marcatore diagnostico della gravità della malattia progressivamente distruttiva. Hanno riferito che poche settimane dopo l'inizio della terapia SDD, i livelli elevati di MMP è diminuito nelle urine, seguito di lì a poco (come si è verificato dose di doxiciclina escalation) da miglioramenti fisiologici e clinici nella funzione polmonare. Il risultato? & Ldquo; Il paziente ha avuto un netto miglioramento della qualità della vita ed è stato tolto la lista d'attesa per un trapianto di polmone & ndash; un risultato che era stato previsto dai diminuzione dei livelli urinari di MMP & rdquo;. 34
4.5 Tipo II DiabetesConsidering studio seminale tre decenni fa, 15, che ha scoperto che TC può funzionare come farmaci di host-modulante (cioè, MMP. -inibitori) utilizzando un modello murino di diabete, non è sorprendente che un certo numero di rapporti successivi ha descritto una serie di effetti benefici di questa inaspettata immobili non antibatterica del TC sia di tipo I e tipo II modelli di questa sempre più diffusa disease.1 , 2 Queste osservazioni in contrasto con precedenti studi clinici, che ha proposto di utilizzare agenti antimicrobici (antibiotici) in aggiunta alla SRP nella gestione della maggiore gravità della malattia parodontale esibito da diabetics.35 con queste premesse in mente, Engebretsen e Hey-Hadavi36 hanno confrontato l'efficacia di SDD aggiuntiva ai SRP, a SRP e placebo o SRP più un 2 settimane di regime a base di doxiciclina antibiotico dose, nei pazienti diabetici di tipo II con parodontite. Solo i diabetici sul regime host-modulante (SDD), complementare alla pulizia meccanica, hanno mostrato una riduzione statisticamente e clinicamente significativo dei livelli di HbA1c circolanti, e ldquo; una misura surrogata per il controllo sistemico e il trattamento del processo decisionale nel campo della medicina clinica e rdquo.; Questi risultati, dopo che sono state confermate ed estese, potrebbero aggiungere una dimensione importante per la collaborazione tra i personale medico ed odontoiatrico gestire il paziente con questo profilo clinico fin troppo comune
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4.6 in post-menopausa Bone LossNumerous in vitro e in vivo /studi su modelli animali nel corso degli ultimi decenni hanno dimostrato che i TC, da meccanismi non-antimicrobici, in grado di ridurre la perdita ossea patologica di rilevanza per via orale (parodontite) e (estrogeno-deficit, insulino-deficienza) sistemica diseases.1 , 2 il meccanismo iniziale identificati in studi che utilizzano questa strategia di trattamento è stata la capacità di TC di inibire osteoclasti riassorbimento osseo. Successivi esperimenti hanno dimostrato che questi farmaci possono anche & ldquo; normalizzare & rdquo; l'attività degli osteoblasti e formazione ossea (vedi Payne e Golub23 per una revisione); questa recente pubblicazione anche descritto i risultati di un ampio studio NIH-sostenuto sui benefici della terapia SDD a lungo termine in una condizione clinica comune & ndash; - donne in post-menopausa che presentano entrambi parodontite (perdita di osso alveolare) e perdita di massa ossea sistemica presto o osteopenia. In breve, le donne del gruppo sperimentale sono stati somministrati due anni regime quotidiano di SDD aggiuntiva alla terapia di mantenimento parodontale (questi ultimi, ogni 3-4 mesi); i soggetti di controllo sono stati trattati in modo identico, tranne che sono stati somministrati look-alike capsule di placebo oltre il protocollo di due anni. I soggetti di entrambi i gruppi hanno ricevuto supplementi di calcio e vitamina D. L'analisi statistica ha rivelato che il trattamento a lungo termine con SDD era sicuro, e ha prodotto le seguenti prove di efficacia terapeutica sia a livello locale e sistemica tra cui:
(i) Diminuzione progressione della ripartizione parodontale, e ha ridotto la perdita di osso alveolare in tasche con & ldquo; basali profondità di sondaggio da 5mm o superiore; & rdquo;
(ii) ridotti livelli di biomarcatori biochimici locali e mediatori di ripartizione parodontale tra cui diminuito tipo di leucociti collagenasi (MMP-8) e ICTP (un osso-collagene prodotto di degradazione e marker diagnostico del riassorbimento osseo); e
(iii) Ridotti livelli di biomarkers sistemici di riassorbimento osseo nella circolazione indicato un rischio ridotto, in queste donne in post-menopausa, di conversione di lieve perdita scheletrica ossea (osteopenia) nella forma più grave di perdita di massa ossea, osteoporosi.
4.7 cardiovascolare DiseaseFor decenni, è stato riconosciuto che la parodontite cronica è associata ad un aumentato rischio di malattia cardiovascolare (CVD) 0,37-39 Tra le motivazioni proposti per questa associazione è di dati che dimostrano che i pazienti con moderata -Grave parodontali livelli di malattia presentano elevati di biomarcatori di infiammazione sistemica come l'elevata sensibilità proteina C-reattiva e di interleuchina-6, che sono fattori di rischio per CVD.29,38,40 Altri meccanismi proposti riguardano la possibilità che i microrganismi, come Porphyromonas gingivalis in la tasca parodontale, può essere effettuata dalla circolazione (ad esempio, & ldquo; invertire il traffico & rdquo; nei macrofagi specializzati chiamate cellule dendritiche) a placche atheroscleromatous ricchi di colesterolo rivestimento arterie coronarie (e altri), dove si possono promuovere l'aterosclerosi e events.41 cardiaco Tuttavia , un grosso problema con questo & ldquo; periodontopathogen ipotesi & rdquo; in CVD è che solo tetracicline (non altre classi di antibiotici come le penicilline, macrolidi come l'eritromicina, cefalosporine e persino azitromicina) hanno dimostrato di essere associato ad un ridotto rischio di events.42-45 cardiaco Infatti, in risposta per il maggiore studio di Meier et al42 oltre un decennio fa, Golub et al43 hanno proposto che la ridotta incidenza di infarto miocardico acuto nei pazienti che erano stati trattati con tetraciclina è stato il risultato della capacità unica di questo farmaco, ma non altri antibiotici, a modulare la risposta dell'ospite. studi clinici successivi, ora descritte, sostenuto questa ipotesi dimostrando che la somministrazione SDD, che vanno da 6 months40 a 2-anni di durata, 29 ridotto biomarker di infiammazione sistemica fortemente associati con CVD tra cui la proteinasi tessuto distruttivo, MMP-9, il lungo citochina proinfiammatoria termine, iL-6, e la proteina di fase acuta, proteina C-reattiva. Di estremo interesse, i 30 pazienti arruolati nello studio clinico di 6 mesi solo described40 sono stati diagnosticati con sindrome coronarica acuta che comprende una storia di infarto miocardico, l'aterosclerosi, e la chimica del sangue che indica danno cardiaco. La drastica riduzione MMP-9 (così come ridotta hs-CRP e IL-6) nei campioni di plasma dei pazienti trattati con un regime di 6 mesi di SDD, rispetto al controllo groupadministered capsule di placebo, indicava un rischio ridotto di fatale attacco di cuore sulla base di uno studio esteso in precedenza su oltre 1.000 pazienti con grave CVD.46
Diversi altri meccanismi cardioprotettivi non antimicrobici sono state attribuite alla doxiciclina e altri TC compresa la loro capacità di: (i) inibiscono MMP- 2 attività all'interno miociti cardiaci che riducono la degradazione delle proteine contrattili, 47 (ii) inibiscono la degradazione MMP-mediata di fibre di elastina e di collagene nelle pareti dei vasi sanguigni che potrebbero ridurre la gravità di hypertension48 e ritardare l'espansione degli aneurismi dell'aorta, 49 e ( iii) inibisce MMP-mediata destabilizzazione della placca atheroscleromatous riducendo così il rischio di trombosi e infarto miocardico infarction.40
(5) effetto a lungo termine dosaggio di SDD On The MicrobiomePrior umano per l'approvazione di SDD come ospite -modulating agente dalla FDA, vi era la preoccupazione da parte della comunità medica e agenzie di regolamentazione che il trattamento a lungo termine con SDD potrebbe alterare gli abitanti microbici del corpo umano. Di conseguenza, importanti studi microbiologici sono stati incorporati in molti degli studi umani controllati con placebo in doppio cieco clinici discussi sopra. Questi studi sono stati condotti microbiologia nei laboratori del Dr. Clay Walker e il Dr. John G. Thomas della University of Florida e West Virginia University, rispettivamente, per un periodo di dieci anni. Gli obiettivi di questi studi microbiologici sono stati per determinare se a lungo termine il consumo orale di SDD portato a cambiamenti della flora e rsquo microbica; s sensibilità alla doxiciclina o altri antimicrobici di uso comune, i cambiamenti nelle proporzioni della flora normale, o se la flora sviluppati sono aumentate numero di agenti patogeni opportunisti quali specie di Candida e Staphylococcus aureus.50-56 la flora è stato campionati dalla placca subgengivale, 50-52,55-56 pelle, 53 così come le feci, il vagina.54 la durata più lunga del consumo SDD è durato fino a due anni. Le conclusioni generali di questi studi è che il consumo di SDD da 20 mg b.i.d. o 40 mg q.d. non ha alcun evidente effetto sul microbioma umano rispetto ai partecipanti che hanno consumato un placebo. I risultati microbiche di somministrazione sistemica orale SDD sul microbioma umano sono in netto contrasto con gli studi che indagano l'uso di somministrazione sistemica ADD. ADD risultati in un aumento statisticamente significativo del numero di batteri doxiciclina-resistente in normale flora microbica durante la body.8,9, 57, 58
(6) ConclusionsConsidering i seguenti fatti biologici fondamentali: (i) che il collagene è la proteina strutturale di tutti i tessuti connettivi (calcificate e uncalcified) in tutto il corpo, e (ii) che MMPs (e mediatori infiammatori che aumentano la loro sintesi) sono in gran parte responsabile di collagene distruzione e la distruzione di altri tessuti connettivi costituenti, non è così sorprendente che SDD, come il primo farmaco inibitore della MMP-approvata dal governo, in grado di migliorare una varietà di malattie dentali e medici. La comprovata efficacia di questo farmaco inibitore della MMP-, in aggiunta alla terapia tradizionale parodontale, mette in evidenza l'importanza di & ldquo; Host-Modulation & rdquo; gestione della malattia parodontale infiammatoria (e ossa-distruttiva) e il suo impatto terapeutico sulla salute sistemica del patient.OH
Stephen G. Walker, MSc., PhD., Professore Associato, Dipartimento di Oral Biologia e Patologia, School of Dental Medicine Stony Brook University, Stony Brook, NY, USA. salute orale accoglie questo articolo originale. Referenze 1. & ensp; & ensp; Golub LM, Greenwald RA, Ramamurthy NS, McNamara TF & amp; Rifkin BR: tetracicline inibiscono connettivo ripartizione del tessuto: Nuove implicazioni terapeutiche per una vecchia famiglia di farmaci. Crit. GIRI Biol orale. Med 1991, 2:.. 297-322 2. & ensp; Golub LM, Lee HM, Ryan ME, Giannobile WV, Payne J & amp; Sorsa T: tetracicline inibisce la rottura del tessuto connettivo da molteplici meccanismi non antimicrobici. Adv. Dental Res 1998, 12: 12-26 3. & ensp; Ryan M.E. e Golub L.M .: Modulazione delle attività di metalloproteinasi della matrice in parodontite come una strategia di trattamento... Periodontology 2000: 2000 24: 226-238 4. & ensp; Barnett ML.. Cambiare paradigmi nella terapia parodontale: modulazione ospite con doxiciclina subantimicrobial. Igiene orale. Pp.53-65, ottobre 2007. 5. & ensp; Weinberg MA. Le nuove applicazioni di doxiciclina iclato in medicina e odontoiatria. Stati Uniti Farmacista, aprile 2004. 6. & ensp; Caton J e Ryan ME. Gli studi clinici sulla gestione delle malattie parodontali che utilizzano doxiciclina dosaggio subantimicrobial (SDD). Pharmacol. Res., 2011, 63: 114-120 7. & ensp; Monk E, Shalita A e Siegel DM.. Applicazioni cliniche di tetracicline non antimicrobici in dermatologia. Pharmacol. Res., 2011, 63: 130-145 8. & ensp; Heimdahl A e Nord CE.. Influenza del doxiciclina sulla flora umano normale e la colonizzazione della cavità orale e colon. Scand. J. Infect. Dis 1983, 15 (3): 293-302 9. & ensp; Fiehn NE e Westergaard J. batteri Doxiciclina resistenti in soggetti malati parodontalmente dopo la terapia doxiciclina sistemica e in individui sani... Microbiolol orale. . Immunol 1990, 5 (4): 219-222 10. & ensp; Rams TE, Babalola OO, Slot J. sottogengivale verificarsi di aste enterici, lieviti e stafilococchi dopo la terapia sistemica doxiciclina.. Microbiol orale. Immunol 1990, 5: 166-168 11. & ensp; Cunha-Cruz J, Hujoel PP, Maupome G, gli antibiotici sistemici Risparmio B. e perdita dei denti negli malattia parodontale... J. Dent. Res. 2008, 87 (9): 871-876 12. & ensp; Fullmer H e Gibson WA.. attività collagenolitica in gengive dell'uomo. Nature (Londra). 1966 209: 728-729 13. & ensp; Taubman MA, Yoshie H, Ebersole JL ecc risposta dell'ospite nella malattia parodontale sperimentale.. J. Dent. Res. 1984, 63 (3): 455-460 14. & ensp; Gu Y, Walker C, Ryan ME et al.. formulazioni tetraciclina non antibatteriche: applicazioni cliniche in odontoiatria e medicina. . J. Oral Microbiol 2012, inviato per la pubblicazione 15. & ensp; Golub LM, Lee HM, Lehrer G, et al .: Minociclina riduce l'attività collagenolitica gengivale durante il diabete:. Osservazioni preliminari e un nuovo meccanismo proposto dell'azione. J. parodontale Res 1983, 18: 516-526 16. & ensp; Gross J e LaPiere CM... attività collagenolitica nei tessuti anfibi: un saggio di coltura tissutale. Pro. Natl.Acad. STATI UNITI D'AMERICA. Int. J. Dent. J. Dent. Dent. J. Dent. N. Engl. J. Dent. Res. 2004; 2003; N. Engl. Dent. Res. J Periodontol. Scand.
e Lorne M. Golub, DMD, MSc, MD. (Onorario), S.U.N.Y. Distinguished Professor Dipartimento di Biologia e Patologia Orale School of Dental Medicine Stony Brook University.