I pazienti sottoposti a chemioterapia per il cancro vivono più a lungo e con una migliore qualità della vita, e hanno bisogno di cure odontoiatriche sia durante che dopo i loro trattamenti. I bisfosfonati sono stati associati con osteonecrosi legata alla droga della mascella (ONJ) dal momento che le scoperte di Marx nel 2003 e Ruggiero e Woo nel 2008. La letteratura recente ha indicato un simile associazione con farmaci nonbisphosphonate utilizzati nella terapia del cancro. Denosumab, un inibitore osteoclasti con applicazioni in ortopedia e oncologia, provoca ONJ a un tasso paragonabile a quello per i bifosfonati somministrati per via endovenosa. Case report e registri agenzia di droga hanno indicato una correlazione tra ONJ e gli inibitori neoangiogenesi bevacizumab e sunitinib, che vengono utilizzati per il trattamento di molti tumori comuni. I meccanismi farmacologici di questi 3 farmaci appaiono distinte, ma un effetto comune sul metabolismo osseo possono verificarsi negli ospiti suscettibili. Questa recensione esplora i meccanismi di questi farmaci che potrebbero portare a ONJ, secondo le attuali conoscenze scientifiche. L'American Academy of orale e maxillofacciale chirurghi ha fornito raccomandazioni dettagliate per la gestione della ONJ da bifosfonati, che suggeriamo dovrebbe essere applicato anche nella gestione dei pazienti affetti da esposizione a denosumab, bevacizumab e sunitinib
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La gestione di osteonecrosi connessa alla droga della mascella (ONJ) è diventata una sfida per molti dentisti negli ultimi anni. 1,2 doloroso, infetti lesioni ossee necrotiche che esibiscono la guarigione prolungato dominano il picture.3 clinica Dal momento che le scoperte di Marx < sup> 4 nel 2003 e Ruggiero e Woo 5 nel 2008, i bifosfonati sono diventati ben noto come giocare un ruolo fondamentale nella patogenesi della ONJ legati alla droga, 6 una condizione che crea un grave onere per la qualità dei pazienti della vita. 7 I bifosfonati sono farmaci efficaci che sono ampiamente utilizzati in ortopedia e oncologia per il trattamento dell'osteoporosi, malattia di Paget delle ossa e lesioni ossee metastatiche. 1,7-9 Reid e Cornish1 riportato ONJ connessa alla droga in circa il 5% dei pazienti il cui trattamento per tumori metastatici coinvolto l'uso dei bifosfonati. interventi chirurgici dentali, maggiore durata della terapia con bifosfonati e scarsa igiene orale sono stati tutti citati come fattori di rischio per ONJ. 1,3,10 I ricercatori hanno recentemente scoperto farmaci aggiuntivi che possono essere associati con un rischio per ONJ, 11-25 compreso il denosumab anticorpi monoclonali e bevacizumab e sunitinib inibitore delle chinasi. Secondo Stopeck e colleghi, 13 Henry e colleghi 26 e Fizazi e colleghi, 27 l'incidenza di ONJ dopo la terapia denosumab è simile a quella dopo la terapia con bifosfonati. Le relazioni della ONJ bevacizumab- e sunitinib-associati sono ancora aneddotica. 16-18,20,21,23-25,28,29 Secondo recenti informazioni di droga, dovrebbero essere prese 30 precauzioni durante l'esecuzione di un intervento chirurgico dentoalveolare o il trattamento parodontale in pazienti in trattamento con questi farmaci, ma non le raccomandazioni sono attualmente disponibili per la gestione dei pazienti esposti a questi farmaci. Inoltre, l'esatto meccanismo della patogenesi della ONJ connessa alla droga rimangono poco chiari. 1,3,31 Questa recensione presenta le più recenti informazioni scientifiche per quanto riguarda la farmacocinetica dei farmaci associati con ONJ, come così come l'attuale (anche se limitata) comprensione della eziologia della ONJ legati alla droga, e spiega come farmaci con obiettivi differenti possono causare la stessa presentazione clinica della ONJ. a causa ONJ è una lesione dell'osso, è importante rivedere alcune informazioni di base sul processo fisiologico della omeostasi ossea. è richiesto Questo processo dinamico, permanente per la salute delle ossa, la funzione e, quando necessario, la riparazione. Osteoclasti e osteoblasti sono le cellule responsabili del riassorbimento osseo e apposizione. Osteoblasti differenziano da osteociti, mentre osteoclasti provengono dalla stirpe dei monociti-macrofagi sotto l'influenza di fattori di crescita delle citochine, in particolare macrofagi fattore stimolante le colonie (M-CSF), il recettore attivatore del fattore nucleare 魏 -B ligando (RANKL) e di crescita endoteliale vascolare factor (VEGF) (Fig. 1). 12,15 l'attività, la differenziazione e la sopravvivenza degli osteoclasti dipendono principalmente esposizione a RANKL, 1,12,22,32 e queste cellule vengono inibite sia dal assenza di RANKL o la presenza di osteoprotegerina, che agisce come un recettore decoy per RANKL. 12,15,32,33 a sua volta, l'attività degli osteoblasti è aumentato di mediatori ottenuti in attività degli osteoclasti. 15 Questi meccanismi sono sotto il controllo sistematico del paratormone e la vitamina D, che deve essere metabolizzato nella sua forma attiva, il calcitriolo, dagli enzimi chiave che si esprimono nel fegato, i reni e molte altre cellule (ad esempio, macrofagi). 34-36 Tra vari altri mediatori, M-CSF, VEGF, RANKL e vitamina D attivata anche svolgere un ruolo nella attivazione e chemiotassi di cellule immunocompetenti derivate dal lignaggio monociti-macrofagi (Fig. 1) 32,36-38 A causa della loro struttura chimica, i bifosfonati possono aderire saldamente alle ossa matrix, 12 che spiega il loro inizialmente rapida rimozione dal plasma e la loro lunga emivita nell'osso. 15,39,40 Tuttavia, l'attività osteoclastica porta al rilascio dei bifosfonati dalla matrice ossea e localmente elevate concentrazioni . bisfosfonati contenenti azoto (ad esempio, zoledronato) e bifosfonati nonnitrogen contenenti (ad esempio, clodronato) devono essere considerati separatamente, 8 perché essi differiscono nella struttura, farmacodinamica e uso terapeutico preferito. 3,8 bifosfonati non nitrogencontaining sono utilizzati principalmente per il trattamento di patologie ortopediche come l'osteoporosi e malattia di Paget, 3,10, mentre bisfosfonati contenenti azoto sono una componente della terapia del cancro di sostegno, facilitando la gestione delle patologie correlate al cancro come l'ipercalcemia, fratture patologiche e dolore osseo . 3,7 l'effetto farmacologico dei bifosfonati non nitrogencontaining induce la morte delle cellule, mentre bisfosfonati contenenti azoto inibiscono gli enzimi chiave della via di sintesi del colesterolo. 8,15,39,41 precursori del colesterolo a loro volta sono necessari per il corretto funzionamento delle vie di segnalazione cellulare. 12,22,42 Tra i nonbisphosphonates, atti denosumab su RANKL per inibire la formazione e l'attività degli osteoclasti (fig. 1) ed è usato per trattare le metastasi avanzate osteoporosi e delle ossa. 12,13,22,26,27 Bevacizumab obiettivi VEGF e ha lo scopo di prevenire la crescita dei vasi sanguigni. 20 E 'utilizzato nel trattamento del colon avanzato selezionata, polmone, tumori del sistema nervoso centrale e renali e svolge un lo sviluppo del ruolo nella gestione dei tumori al seno e alle ovaie. 19,24,29,31 Bevacizumab è anche iniettato intraoculare per il trattamento della degenerazione maculare. 24 Sunitinib, che appartiene al gruppo degli inibitori della tirosin-chinasi, 16, 21 inibisce neoangiogenesi interferendo con il recettore VEGF, il recettore M-CSF e altre vie (Fig. 1). 16 e 'stato approvato per il trattamento del carcinoma a cellule renali, alcuni tumori neuroendocrini e tumori stromali gastrointestinali. 21-23,30 Tutti e 3 di questi farmaci sono stati segnalati per causare ONJ connessa alla droga quando somministrato in isolamento (Tabella 1) o per aumentare la gravità di ONJ quando somministrato in combinazione con bifosfonati. 13,16-21,23-29 Le agenzie regolatorie del farmaco britannico e francese hanno riconosciuto 55 bevacizumabassociated casi di ONJ tra i circa 800.000 pazienti sottoposti a trattamento con bevacizumab. 30 ONJ Sunitinib legate è stato trovato in 27 dei circa 100.000 pazienti in fase di sunitinibtreatment. 30 l'American Academy of orale e maxillofacciale chirurghi (AAOMS) definisce ONJ da bifosfonati in base a 3 criteri: attuale o precedente esposizione del paziente ai bifosfonati, la presenza di un osso necrotico lesione per almeno 8 settimane e senza storia di irradiazione dell'osso coinvolto. 3,9 Inoltre, come sopra descritto, vi sono state segnalazioni di ONJ connessa alla droga senza esposizione a bifosfonati in pazienti sotto trattamento attivo o precedente con denosumab, bevacizumab o sunitinib (Tabella 1). Allo stato attuale, non vi sono prove sufficienti nella letteratura di trarre conclusioni affidabili circa un potenziale rapporto di causa-effetto tra bevacizumab o sunitinib e ONJ, tanto più che ONJ è stata riportata anche ad evolversi senza esposizione a uno di questi farmaci (anche se questo si è verificato solo raramente). 1 Tuttavia, la letteratura suggerisce che il trattamento concomitante con un bifosfonato combinato con bevacizumab o sunitinib può aumentare le probabilità di sviluppo di ONJ e può anche ridurre il periodo di latenza. 10,16 , 18,28,43,44 le manifestazioni cliniche della ONJ denosumab correlati e le relative rischio di questa condizione sono simili a quelli riportati per l'acido zoledronico bisfosfonato. 13,26,27 Molti autori hanno cercato di spiegare l'eziologia di ONJ droga. A questo proposito, è da notare che la funzione degli osteoclasti è naturalmente inibita in osteopetrosi, una condizione in cui non è stato descritto il coinvolgimento di ONJ. 12,15 Pertanto, ridotta l'attività degli osteoclasti non può essere l'unica causa di ONJ. Anche se i bifosfonati, bevacizumab e sunitinib tutti hanno effetti antiangiogenici, 8,21,23 lesioni ONJ esibire vascolare intatto all'esame istologico. 22 Inoltre, denosumab non è noto per inibire la formazione vascolare ed è comunque significativamente associato con insorgenza di ONJ. 15 in quanto tale, la vascolarizzazione compromessa può giocare solo un ruolo secondario nello sviluppo di ONJ. la tossicità mucosa dei bifosfonati è indicato dal evento comune di esofagite come un effetto negativo di esposizione a questi drugs.31 nella cavità orale, le cellule epiteliali sono esposti a bifosfonati non solo sistemico (attraverso il farmaco plasmabound), ma anche attraverso costante rilascio del farmaco dall'osso adiacente. 12,31,39 Questa esposizione può disturbare la funzione delle cellule e promuovere la rottura dell'epitelio. Brunello e colleghi, 16 Bozas e colleghi 18 e Hoefert e Eufinger 28 hanno riportato il rapido sviluppo di ONJ in pazienti che sono stati contemporaneamente i bisfosfonati e sunitinib, e hanno evidenziato il forte potenziale di sunitinib di causare mucosite . Ciò indica che la distruzione della barriera epiteliale può essere un passo importante nello sviluppo di ONJ drugrelated. invasione batterica da Actinomyces I macrofagi sono la prima linea di difesa contro i microrganismi invasori. Si attivano il sistema immunitario adattativo e sono in grado di innescare la risposta immunitaria inducendo chemiotassi di varie cellule immunocompetenti. 49 Le caratteristiche biochimiche e fisiologiche degli osteoclasti e macrofagi sono simili, e ci sono prove che reagiscono allo stesso modo di esposizione al farmaco. 12,32,50,51 Come detto sopra, M-CSF e VEGF possono indurre monociti e macrofagi differenziazione e chemiotassi. 32,51 Un passo importante nella loro attivazione isthe il riconoscimento di esotossine ed endotossine, come lipopolisaccaride batterico, dai recettori Toll-like. 12,22,42,52 L'attivazione di questi recettori induce e migliora i meccanismi di difesa dell'ospite. 53 Questo percorso può essere ulteriormente migliorata dallo stimolo aggiuntivo di calcitriolo (attivato vitamina D). 53 La risposta immunitaria dell'ospite, che coinvolge le cellule e meccanismi sopra descritti, di solito impedisce l'invasione batterica seguente epithelialdamage. Tuttavia, in certi modi, tutti i farmaci discussi in questa può interferire con il sistema immunitario innato locale (Fig. 1). monociti e macrofagi hanno dimostrato di essere compromessa da esposizione a bifosfonati, 12 che può portare a difesa dell'ospite inefficace contro i microrganismi invasori. 12 Inoltre, l'attivazione periferica di vitamina D può essere ridotta quando viene ridotto il numero di macrofagi funzionanti, perché, come già detto, monociti e macrofagi producono enzimi che possono convertire la vitamina D in calcitriolo. 35 la diminuzione del calcitriolo perifericamente disponibile può causare questo meccanismo di stimolare il sistema immunitario a fallire, inibendo ulteriormente la capacità dei macrofagi di prevenire efficacemente l'invasione batterica. 12 Tuttavia, al meglio delle conoscenza degli autori, nessuno studio ha dimostrato che la diminuzione dei livelli D e vitamina calcitriolo in vivo sono associati con ONJ in isolamento. In un recente studio, Balla e colleghi 54 hanno trovato una debole correlazione tra i livelli sierici di vitamina D e la posizione della ONJ nel mascellare superiore o inferiore tra i pazienti trattati con bifosfonati. Altre implicazioni di questi risultati rimangono poco chiari. macrofagi chemiotassi e la differenziazione degli osteoclasti possono placarsi dopo l'esposizione a bevacizumab, che inattiva il VEGF (Fig. 1). 38,44 Il corretto funzionamento di importanti recettori della innata sistema immunitario, quali recettori Tolllike, e di recettori che controllano la differenziazione degli osteoclasti e lignaggio monocytemacrophage, come le M-CSF e VEGF recettori, può essere inibita con l'uso di sunitinib (Fig. 1). 12 , 21,55 Infine, l'inattivazione di RANKL da denosumab diminuisce l'attività degli osteoclasti, nonché la mobilità dei macrofagi e chemiotassi (Fig. 1). 12,15 Tutti questi meccanismi possono lavorare insieme, predisponendo l'osso di sviluppo di ONJ attraverso una diminuzione del turnover osseo e l'inibizione dei meccanismi di difesa dell'ospite. 7,33,41 recenti scoperte possono implicare che disturbi dell'omeostasi ossea e fattori immunologici svolgere un ruolo nel la patogenesi della ONJ droga. Anche se il numero di casi ONJ associati con denosumab, bevacizumab e il trattamento con sunitinib sono ancora bassi, la serie di studi pubblicati è in crescita, il che suggerisce che il trattamento con questi farmaci può aumentare le probabilità di insorgenza di ONJ. Come terapia del cancro avanzato consente ai pazienti di vivere più a lungo e meglio, avranno bisogno di cure dentistiche in corso. Dentisti e chirurghi orali possono aspettarsi di incontrare un numero crescente di pazienti che ricevono trattamenti potenzialmente tossici per l'osso, ma che necessitano anche buona cura dei denti. Per ogni paziente con una storia di colon metastatico, della mammella, del polmone, dell'ovaio o carcinoma renale, è consigliabile per il dentista generale di consultarsi con il trattamento oncologo prima di eseguire qualsiasi procedura, per la valutazione del rischio migliore. 19,24,29 nella gestione dei pazienti esposti a bifosfonati, nonché di denosumab, bevacizumab o sunitinib, è fortemente raccomandato che le procedure dentali chirurgiche e trattamento parodontale essere eseguiti con particolare cura e l'aderenza alle linee guida AAOMS per la gestione di osteonecrosi da bifosfonati associati di la mascella. 3 la professione odontoiatrica è stato determinante per descrivere e ricercare le implicazioni di ONJ, 6 e la conoscenza di ulteriori sviluppi, tra cui l'eziologia della ONJ, consentirà dentisti per gestire al meglio e prevenire questa condizione, così aumentando la qualità della vita dei malati di cancro e sopravvissuti al cancro.
Bone omeostasi e meccanismi di interazioni farmacologiche con turnover osseo
Figura 1:. Fisiologia dell'omeostasi ossea e meccanismi di interazioni farmacologiche con turnover osseo. M-CSF = macrofagi fattore stimolante le colonie, OPG = osteoprotegerina, PTH = ormone paratiroideo, RANKL = recettore attivatore del fattore nucleare 魏 ligando -B.
L'eziologia della ONJ e possibili effetti sovrapposti di bifosfonati, denosumab, bevacizumab e sunitinib
Tabella 1 Studi e case report che presentano osteonecrosi indotta da farmaci della mandibola, senza concomitantadministration dei bifosfonati
aWithin la sezione per ogni farmaco, i riferimenti sono ordinate . cronologicamente in base alla data di pubblicazione
può essere un fattore decisivo per l'eziologia di una maggiore qualità droga ONJ correlate. 45 colonizzazione batterica con Actinomyces
è praticamente onnipresente in campioni di tessuto ONJ. 1,12 Actinomyces
è stato trovato anche in ONJ sunitinib- e bevacizumab correlati . 17,21 Anche se Actinomyces
è un colonizzatore regolare della cavità orale, 45 infezioni gravi, come actinomicosi, sono rari. 45,46 Hansen e colleghi 45 e Smith e colleghi 47 sospetto che l'accumulo di Actinomyces
nella cornice di ONJ può rappresentare un'infezione opportunistica, anche se questi batteri sono stati precedentemente associati con infezione ossea. 45,46 Kos e colleghi 48 lesioni osteomielite rispetto in 18 pazienti che avevano subito un trattamento con bifosfonati per il cancro metastatico e 11 pazienti che non avevano subito tale trattamento e trovati significativamente maggiore colonizzazione di osso necrotico con Actinomyces
nel gruppo dei bifosfonati. Questa scoperta solleva la questione se il malfunzionamento locale del sistema immunitario nei batteri difesa può favorire lo sviluppo di ONJ connessa alla droga.
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