Abstract
sfondo
tipo dentina displasia I (DD-I) è una malattia ereditaria rari di dominante autosomica che colpisce seriamente lo sviluppo delle radici dei denti, provocando spontanea perdita dei denti (in adolescenti). Attualmente, lo studio di DD-I si concentra sulla familiare e fenotipica analisi e report riguardanti lo studio ultrastrutturale DD-I sono pochi. Lo scopo di questo studio è stato quello di chiarire e discutere le caratteristiche cliniche, istopatologiche, e ultrastrutturali dei difetti dentina in DD-I. Inoltre, lo studio esplora ulteriormente lo sviluppo delle radici e fornisce indizi per scoprire i geni virulenti associati alla malattia.
Metodi
abbiamo reclutato 31 membri di una famiglia cinese quattro generazioni, tra cui undici con difetti dentina. Quattro denti permanenti e quattro denti decidui sono stati ottenuti da individui affetti da DD-I. Allo stesso tempo, due carie-liberi denti permanenti come numerata e denti decidui serviti come controlli, rispettivamente. Le analisi di questi denti sono state effettuate utilizzando stereomicroscopia, microscopia ottica, e la scansione e la microscopia elettronica a trasmissione, rispettivamente,
. Risultati
Simile a precedenti relazioni, denti estratti ha mostrato caratteristiche tipiche istopatologici e ultrastrutturali di DD-I e denti avuto breve radici con camere polpa cancellati. Inoltre, diverse scoperte nuovi sono stati trovati nei denti affetti da DD-I, tra cui; (1) più sottile dentina; (2) giunzioni più grande smerlato dentinoenamel; (3) lacune a forma di goccia in smalto; (4) senza stelo smalto e (5) fibre di collagene irregolari.
Conclusioni
I risultati hanno mostrato un caratteristiche di DD-I definite nella famiglia e ulteriormente confermato che la struttura della dentina anomalo ha interessato sia la decidua e dentatura permanente. Inoltre, questi risultati possono contribuire ad una migliore comprensione della patogenesi di DD-I, nonché un aiuto nel subclassificazione di questa malattia.
Sfondo
difetti ereditari dentina si dividono in due categorie principali, vale a dire dentinogenesi imperfetta e dentina displasia (DD) [1, 2]. DD è una malattia ereditaria nella formazione della dentina, che comprende un gruppo di genetica [3, 4] condizioni autosomiche dominanti che sono caratterizzati da struttura dentina anomala che colpisce sia il decidui e permanenti dentature [2-6]. La condizione è stata descritta da Ballschmiede [7] ma era Rushton [8] che definito la condizione "displasia dentinale". Due tipi di DD sono stati identificati, e si basano sulla comparsa clinica e radiografica del tessuto dentinale interessata. DD-I è indicato come "displasia radicolare dentina" e DD-II come "coronale displasia dentina", per indicare le parti dei denti che sono principalmente interessate dalle singole patologie [9]. Un terzo tipo di DD o displasia odontoblastic focale, con aspetti radiografici degli altri due tipi di displasia, è stato anche descritto [10].
DD-I è una rara anomalia di eziologia sconosciuta che colpisce circa un paziente in ogni 100.000 [11]. Si presenta con quasi normali corone appaiono di traslucenza regolare o leggermente ambrato, spazi anomali tra i denti, malposizionamento e mobilità dentale grave. Inoltre, i denti possono essere persi prematuramente attraverso l'esfoliazione spontanea connessi alla mancanza di formazione delle radici [12, 13]. L'esame radiografico è uno strumento diagnostico fondamentale per l'identificazione di questa malattia, come i denti sono caratterizzati da brevi, smussate e malformati radici, simili a quelli osservati nei denti taurodontic. Altre caratteristiche della malattia comprendono cancellazione di tutte le camere di polpa con resti di pasta a forma di mezzaluna in parallelo alla giunzione cementizia e diversi radiolucenze periapicali a denti noncarious [3, 4, 6, 14]. L'esame microscopico dei denti colpiti rivela normale smalto con un sottile strato di dentina normale adiacente alla giunzione dentinoenamel e, più centrale, masse dentina displastiche, che suggeriscono più calcificazioni polpa [12, 13]. Il trattamento di pazienti con DD-I è difficile e sono state proposte strategie come prevenire polpa e infezioni periapicali e esfoliazione precoce dei denti. Altre strategie includono l'analisi della dieta e consigli, un'attenta igiene orale, integratori di fluoro [15, 16], il riempimento radice retrograda terapia endodontica convenzionale, e raschiamento periapicale [17, 18].
Allo stato attuale, la maggior parte degli studi si concentrano sul familiare e fenotipica analisi cliniche di DD-I, e ci sono pochi rapporti per quanto riguarda lo studio ultrastrutturale di DD-I. Ciò è dovuto alla bassa incidenza della malattia e quindi la difficoltà di ottenere denti affetti da DD-I in vitro
. Lo scopo di questo studio era di esaminare l'istologia e ultrastruttura dei denti affetti da DD-I e di valutare modelli di sviluppo che possono spiegare i risultati.
Metodi
Il protocollo di studio e acconsente pazienti sono stati esaminati e approvati dal Institution Review Boards presso l'Università di Zhengzhou. Abbiamo reclutato 31 membri di una famiglia cinese quattro generazioni, tra cui undici con difetti dentina. Tutti i membri della famiglia disponibili sono stati esaminati da un esame clinico e radiografia panoramica per confermare la diagnosi di DD-I. Quattro denti permanenti e quattro denti decidui sono stati raccolti da persone della famiglia colpita da DD-I. Allo stesso tempo, due carie-liberi denti permanenti come-numerati e due denti decidui come numerazione sani serviti come controlli. Tutti i soggetti avevano alcuna storia di malattia sistemica grave. I denti sono stati inizialmente fissati in formalina al 10% e poi conservate in etanolo al 70%. I campioni sono stati fotografati, e longitudinali, undecalcified, sezioni bucco-linguale sono stati tagliati con un diamante sega a bassa velocità (Leitz, Stoccarda, Germania) microtomo a 1 mm
stereomicroscopia:. Le sezioni sono stati lucidati con carta abrasiva (7000) e poi osservati con . stereomicroscopio
microscopia ottica (LM): Le sezioni sono state lavate in acqua distillata, e sono stati lucidati con carta abrasiva (800; 1000; 2000; 3000 e 7000) ad una profondità di 15 micron. Le superfici ottenute sono state incise con acido fosforico al 40% per 30 s e gradualmente disidratati prima della colorazione con balsamo neutro per l'analisi LM standard microscopio
elettronico a scansione (SEM): Le sezioni sono stati lucidati con carta abrasiva (1000; 3000 e 7000).. Le superfici sono state poi incise con acido fosforico al 40% per 40 anni, e progressivamente disidratati prima del rivestimento con una lega oro-palladio per l'esame SEM utilizzando un Quonxe-2000 (Philips, Amsterdam, Paesi Bassi) a 25 kV. SEM Stereoscan con ingrandimenti di 200 × 500 ×, 1000 × 2000 ×, e 5000 × sono stati utilizzati, rispettivamente,
microscopia elettronica a trasmissione (TEM):. Porzioni fratturati di diversi campioni sono stati decalcificate con 0,1 M di acido etilendiamminotetraacetico sale bisodico, pH 7,3-7,5, per un mese e mezzo a temperatura e pressione ambiente. sezioni ultrasottili sono stati realizzati utilizzando un coltello di diamante ed esaminate con un JEM-1400 TEM (JEOL, Tokyo, Giappone) operante a 80 kV.
Questo studio è stato approvato dal Comitato Etico della Università di Zhengzhou. il consenso informato per la partecipazione ricerca e la pubblicazione immagine è stata ottenuta per ogni partecipante.
Risultati
L'esame clinico dell'individuo affetto da DD-I hanno rivelato che i mascellari e mandibolari incisivi sono stati persi, e non vi era grave la mobilità dei denti residui , anche se i denti mantenuti normali corone sagomati (Fig. 1c). Radiografiche esame identificato tratti caratteristici associati a DD-I, tra cui, i denti residui con radici corte, obliterazione delle camere di polpa con resti di pasta a forma di mezzaluna e cisti periapicali senza lesioni cariose (Fig. 1d). denti estratti di individui affetti da DD-ho esposto generalizzate normali corone di forma ma con un colore leggermente giallo con radici corte, camere di polpa cancellati così come lo smalto difettoso (Fig. 2a, b). L'esame delle sezioni di terra di DD-I e denti normali e con uno stereomicroscopio e LM rivelato che lo smalto sia di spessore normale in entrambi i denti normali e DD-I e uno smalto aspetto normale era continuo con un aspetto normale banda dentina coronale tubuli (. Fichi 2c, d, 3a, b). Inoltre, ben demarcata-dentina mantello è stato trovato in diverse aree di tutti i denti DD-I esaminati (Fig. 3c, d), e gran parte della dentina direttamente adiacente allo smalto avuto tubuli dentinali e dentina mantello nettamente differenziata. Tuttavia, tubuli dentinali di dentina circumpulpal erano meno rispetto ai controlli, che erano fratturato e discontinua in certe aree (Fig. 3c, d), e lo spessore della dentina era notevolmente più sottile in denti DD-I rispetto ai controlli (Figg. 2d, 3b). Inoltre, e cosa ancora più importante, la camera di pasta era extra-large e l'intera regione è stata fusa con grandi masse di organizzazioni irregolari (Fig. 2d, 3b). Analisi con un ingrandimento maggiore ha rivelato che le masse dentina displasiche consistevano mineralizzata whorled globuli dentina e tubuli dentinali con le due sezioni che formano un "torrente che scorre intorno massi" caratteristica struttura della radice dentina (Fig. 3e, f). Ulteriore osservazione ha rivelato che la giunzione dentinoenamel era liscia o smerlata, ma la struttura ondulato di DD-I era più grande di quella dei controlli (Fig. 3g). Inoltre, lacune a forma di lacrima sono stati trovati vicino lo smalto cervicale in DD-I denti (Fig. 3g). Figura. 1 immagini intraorali e radiografie panoramiche di individui. un'immagine intraorale di un soggetto normale. b radiografia panoramica del soggetto normale. c intraorale foto di un soggetto vecchio 47 anni affetto da DD. d Radiografia panoramica di un soggetto affetto da DD-I
Fig. 2 Osservazioni cliniche e stereomicroscopio di normale e DD-I colpiti denti. un Un dente decidua colpiti da DD-I e (b) un dente permanente dal soggetto affetto da DD-I. Esempi di (c) normale dente permanente e (d) un dente permanente affetto da DD-I
Fig. Esame 3 LM dei campioni denti. una sezione a terra di un dente permanente di controllo (40 ×). B Sezione a Terra di un dente permanente affetto da DD-I: aspetto normale smalto, dentina sottile e grande polpa piena di organizzazione irregolari sono presenti (40 ×). dentina mantello c ben delimitata continuato con tubuli dentinali fratturati e non contigui e radi sono stati trovati nei denti decidui affetti da DD-I (100 ×). d dentina di un dente permanente affetto da DD-I (400 ×). e "Flusso che scorre intorno massi" modelli sono stati trovati in denti decidui affetti da DD-I (200 ×). f Un dente permanente colpiti da DD-I (La freccia indica un cordone dentina) (400 ×). lacune a forma di lacrima g nei pressi dello smalto cervicale sono stati trovati nei denti permanenti affetti da DD-I (la freccia indica una lacuna) (100 ×)
SEM dello smalto ha rivelato che i tubuli dentinali dei controlli erano denso e omogeneo (fig . 4a, c). Tuttavia, tubuli dentinali sono in numero minore e più piccolo in diametro in denti DD-I rispetto a denti normali, e alcuni apertura dei tubuli dentinali di denti DD-I sono stati occlusione (Fig. 4b, d). A ingrandimenti maggiori, denti DD-I contenevano regioni senza stelo smalto a righe orizzontali bianche e nere (Fig. 4e). TEM ha rivelato che, nei denti di controllo, una matrice di dentina ricco di collagene era circondato da tubuli dentinali ben delimitate che sono stati regolarmente distribuiti, di dimensioni uguali e che aveva una sezione approssimativamente circolare. I tubuli di denti di controllo anche apparso vuoto o con una minima quantità di elettroni dense resti di contenuti intratubulari (Fig. 5a, c) e, inoltre, laminare-collagene tipo è stato trovato tra la dentina intertubulare (Fig. 5e). Al contrario, i campioni DD-ho avuto diverse quantità di fibre di collagene che si trovavano intorno ai tubuli con configurazione variabile, di diametro, e la distanza intertubulare. Quando visto, i tubuli dentinali solito avevano un diametro inferiore e un contorno più irregolare di tubuli trovati nei controlli e del margine della parete tubulo era mal delimitate. contenuti intratubulare variava da un materiale granulare ad una massa amorfa densa che era presente nella maggior parte dei tubuli, e con l'aumento anomalia, i tubuli divenne sparse e piccoli, e infine scomparve (Fig. 5b, d). Inoltre, le fibre di collagene apparivano breve e intruso nei tubuli, e zone con collagene sparse divennero più frequenti. Infine, le fibre di collagene sono stati casualmente orientate nella matrice dentina (Fig. 5f). (Una sintesi dei risultati principali si possono trovare nella tabella. 1) Fig. 4 SEM esame degli esemplari denti. un tubuli dentina periodicamente organizzati sono stati trovati in normali denti decidui (2000 ×). tubuli dentina B Scarsamente sparse con diametro ridotto sono stati trovati nei denti decidui affetti da DD-I (2000 ×). tubuli c dentina in un normale permanente e (d) un dente permanente affetto da DD-I (2000 ×). smalto e senza stelo a righe orizzontali bianche e nere in un dente permanente affetto da DD-I (500 ×)
Fig. Esame 5 TEM dei campioni denti. un dentina interna normale con tubuli dentinali ordinate con nessuna struttura inguainati sono stati trovati in controllo denti decidui (3000 ×). b tubuli con forma irregolare, le dimensioni, e il modello di organizzazione sono stati trovati nei denti decidui affetti da DD-I (3000 ×). c tubuli dentinali esterne con strutture inguainati di normali denti permanenti e tubuli (d) dentina dei denti permanenti affetti da DD-I (5000 ×). e laminare-collagene di tipo in un dente normale e (f) i margini mal definiti e fibre di collagene irregolari in un dente affetto da DD-I (15.000 ×)
Tabella 1 Sintesi dei principali risultati
Normale denti denti permanenti
DDI-permanenti
normali denti decidui
denti decidui DDI-
corone normali
+
+
+
+
denti senza radici
+
+
periapicale radiolucenze
+
+
Pulp obliterazione
+
+
parzialmente obliterata forma di mezzaluna camera di pasta
+
+
smalto normale
+
+
+
+
manto ben delimitate dentina
+
+
+
+
displasiche tubuli dentinali
+
+
"flusso che scorre intorno massi" struttura della radice dentina
+
+
fibre di collagene Chaotic
+
+
smerlato ingrandita dentinoenamel giunzioni
+
lacune a forma di lacrima nello smalto
+
senza stelo smalto
+
Discussione
DD-I è un disturbo ereditario autosomico dominante nella formazione della dentina, che può presentare sia con movimento dei denti mobili o dolore associato con ascessi dentali spontanee o cisti [11, 19-22]. Nel corso di studio, esame dei denti da individui con caratteristiche DD-I ha rivelato definiti di malattia, tra cui corone clinicamente normali, una maggiore mobilità dei denti, obliterazione radiografica di camere di polpa, lesioni radiotrasparenti periapicali, e brevi radici smussati. DD-I è diviso in quattro sottotipi (A-D) in base alla quantità di obliterazione delle camere di polpa, lo sviluppo delle radici, e le aree radiotrasparenti periapicali. DD-Ia è caratterizzata da una completa obliterazione della polpa, senza lo sviluppo delle radici, e molte zone radiotrasparenti periapicali. In DD-Ib, una sola piccola mezzaluna di pasta a forma orientato orizzontalmente ed è presente, le radici sono solo pochi millimetri di lunghezza e ci sono frequenti radiolucenze periapicali. DD-Ic è caratterizzato dalla presenza di due a mezzaluna residui pulpari orizzontali o verticali che circondano un'isola centrale della dentina. Inoltre, i denti hanno accorciato le lunghezze radice e radiolucenze periapicali variabili. Infine, in DD-Id, le camere pulpari sono distinti, con pietre polpa nel terzo coronale del canale radicolare (con corrispondente sporgenza della radice). Inoltre, le radici hanno sviluppo significativo, e ci sono pochi, se del caso, radiolucenze periapicali [21]. Nel presente studio abbiamo anche scoperto che la maggior parte dei DD-1 denti affetti erano esenti da carie. La ragione di questo risultato potrebbe essere spiegato da una serie di fattori tra cui, buona pratica di igiene orale del paziente, una dieta ricca di fibre, perdita precoce dei denti senza radici con conseguente accorciamento del tempo di aderenza della carie causano batteri, o una combinazione di questi attori. . Sono necessarie ulteriori ricerche per confermare i fattori associati con le suddette risultanze
Nel nostro studio, le variazioni nelle strutture dentina sono stati osservati con stereomicroscopio, LM, SEM e TEM analisi e c'erano sei nuovi importanti varianti fenotipiche trovati; (1) Lo spessore della dentina era più sottile rispetto ai controlli; (2) la giunzione dentinoenamel (GDE) era o liscia o smerlato, ma la struttura smerlato trovato in denti DD-I era più grande rispetto ai controlli; (3) lacune a forma di lacrima sono stati trovati vicino lo smalto cervicale; (4) le regioni senza stelo smalto a righe orizzontali bianche e nere potrebbe essere trovato nei denti DD-I e (5) le fibre di collagene erano irregolari.
Melnick et al. osservato che tubuli dentinali nei denti di pazienti DD-I sembravano essere in numero minore e generalmente più piccolo in diametro di quello trovato in denti normali [23]. I risultati di LM, SEM e TEM analisi nel nostro studio ha rivelato che i tubuli dentinali nei campioni DD-I sono stati sia notevolmente ridotti in numero o diametro inferiore a campioni di controllo. Di maggiore importanza, in alcune aree patologiche ma non abbiamo trovato tubuli dentinali e questo potrebbe essere spiegato con il degrado e la disfunzione del odontoblasts [24]. Ipotizziamo che tubuli dentinali sono importanti dentinogenesi e possono agire come vie di trasporto per proteine gel di matrice e successivo riassorbimento del gel e trasporto di fosfati di calcio durante dentina mineralizzazione. Gli effetti negativi sulla mineralizzazione della dentina e dentina peritubulari intertubulare trovato in questo studio potrebbero quindi essere il risultato di una diminuzione tubuli [25]. I risultati di diluente dentina e la struttura di "flusso che scorre intorno massi" può essere spiegato come segue: Una funzione normale iniziale dei odontoblasts o preodontoblasts può essere visto da uno strato del mantello dentina ben demarcata [26], ma se odontoblasts diventano disfunzionali questo si traduce in una, la deposizione di matrice caotica rapido e mineralizzazione, che hanno portato a polpa obliterazione [24]. Questa nuova matrice possa essere secreto dalle cellule odontoblast-like che sono derivati da cellule indifferenziate pasta mesenchima seguenti l'apoptosi o necrosi dei odontoblasts originali. Queste cellule odontoblast-like, con un programma genetico alterato di produzione della matrice, secernono continuamente matrice proteica gel e fosfato di calcio con conseguente camera di polpa o radice canale obliterazione [4, 11, 24, 26]. Il DEJ può essere considerata come interfaccia adesione biologica tra smalto e dentina. La configurazione del GDE stata scalloping anziché una linea retta in denti DD-I. Questa connessione, aumentando l'area smalto e dentina contatto, è vantaggioso per l'impresa combinazione delle due proteine [27]. Secondo le nostre osservazioni, la struttura smerlata di DD-I denti era più grande rispetto ai controlli e, allo stesso tempo, i risultati di LM analisi ha rivelato che lacuna a forma di lacrima vicino smalto cervicale corrisponde regioni senza stelo smalto. Questo suggerisce che le strutture di smalto in denti DD-I possono cambiare, anche se questo cambiamento di smalto non è stato ampiamente trovato in questo studio. A questo proposito, sono necessari ulteriori studi per determinare se questa alterazione è una manifestazione eccezionale di denti DD-I risultanti da una specifica mutazione, o un artefatto di trasformazione campione. A sostegno di un eventuale cambio smalto, ci sono precedenti relazioni di studi TEM sui denti affetti da DD-I in cui le fibre di collagene visualizzati estrema variabilità nel loro modello organizzativo. Per quanto riguarda mineralizzazione improprio della matrice dentina secreto essere una caratteristica di disturbi dentina, due meccanismi diversi potrebbero essere responsabili: Innanzitutto, nelle forme collagene di DD-I, una nucleazione difettosa di cristalli di apatite sulla superficie collagene può essere il risultato di una riduzione del collagene e scarsa qualità strutturale delle molecole di collagene [28]. In secondo luogo, nelle forme non-collagene di DD-I, funzionamento anomalo di due proteine della matrice dentina unici, dentina sialoproteina e dentina fosfoproteina, possono interferire con il normale mineralizzazione della matrice dentinale [29]. Così, anomalie nei componenti della matrice non-collagene non possono essere esclusi nella patogenesi della DD-I.
L'esatto meccanismo responsabile della DD-I è un enigma, anche se sono state proposte numerose teorie. Logan et al. [12] ha proposto che la papilla dentinale che è responsabile per le anomalie nello sviluppo della radice diventa calcificata, con conseguente crescita ridotta e obliterazione finale dello spazio pulpare. Sauk et al. [13] ha suggerito un problema nel componente epiteliale sviluppo germe dente, in cui l'invaginazione della guaina radice avviene troppo presto, e in una sequenza di vani tentativi per correggere sé, si traduce in formazione dentina anormale. Witkop [9] ha proposto che i risultati displasia dalle cellule epiteliali dalla guaina di Hertwig rottura e la migrazione nella papilla dentale, dove si produce la formazione di dentina ectopica. Wesley et al. [30] propone come ipotesi alternativa, che un errore nella induzione continuo odontoblasts dopo l'interazione con lo strato ameloblastico provoca differenziazione e /o funzione anormale delle odontoblasts. Sulla base dei nostri risultati, noi sosteniamo l'idea di Wesley e colleghi. Ulteriori studi istopatologici e ultrastrutturali della dentina nei denti DD-I può aiutare a ottenere una migliore comprensione della patogenesi, così come i fenotipi clinici della DD-I.
Conclusioni
abbiamo studiato le caratteristiche cliniche, istologiche e ultrastrutturali strutture di denti in una famiglia con difetti dentina e tutti i risultati indicano le caratteristiche di DD-ho definito. Nuovi risultati di questo studio includono (1) dentina più sottile; (2) giunzioni più grande smerlato dentinoenamel; (3) lacune a forma di goccia in smalto; (4) smalto senza stelo e (5) fibre collagene irregolari, il che contribuisce alla patologia della malattia. Inoltre, questi risultati possono contribuire ad una migliore comprensione della patogenesi, così come aiuto nella subclassificazione di DD-I
Abbreviazioni
DGI:.
Dentinogenesi imperfetta
DD:
dentina displasia
LM:
microscopia ottica
SEM: microscopia elettronica a scansione
TEM:
microscopia elettronica a trasmissione
EDTA-2Na:
Ethylenediaminetetraacetic acido sale disodico
DSP:
dentina sialoproteina
DPP:
dentina fosfoproteina
Dichiarazioni
Ringraziamenti
Siamo in debito con i pazienti e la sua famiglia per la partecipazione a questo studio. Siamo inoltre estremamente grati ai professori che hanno contribuito a questo studio. Un ringraziamento speciale al professor Chen Jianmin (Università di Zhengzhou) per il prezioso supporto durante esperimenti di SEM. Allo stesso tempo, il professor Xiubing Dong (Università di Zhengzhou) dato sostegno meritorio durante gli esperimenti di TEM. Shichang Wang ha partecipato interpretazione dei risultati di LM.
Sostegno finanziario
Questo lavoro è stato sostenuto dal National Science Foundation naturale della Cina (81.470.033 e 31.371.279)
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concorrenti. interessi
Gli autori dichiarano di non avere interessi in gioco
contributi degli autori
XY partecipato al disegno dello studio, i campioni raccolti, effettuati esperimenti, ha scritto la bozza del manoscritto, e revisioni coordinati. KYL descritto le affini, indagini coordinate, i campioni raccolti, effettuato esperimenti, ha rivisto la prima stesura. LL, FFY, YF, FX ha raccolto il parentado e recensione del manoscritto. XMX, CRZ esaminato pazienti e lavorato i piani. DC ha gestito il progetto, concepito lo studio, reclutati alla famiglia, ha portato il processo di studi e criticamente il manoscritto. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale. Informazioni
Autori '
Questi autori Xin Ye e Kunyang Li sono giunto primo autore.
