Abstract
sfondo
L'obiettivo principale di questo studio è stato quello di descrivere le caratteristiche clinico-patologiche selezionate di Oral carcinoma a cellule squamose (OSCC) in Sri-Lanka
Materiali & amp.; metodi
Il campione di studio composto da ottocento e novanta sei biopsie diagnosticati come OSCC. Le caratteristiche cliniche e istopatologiche sono stati analizzati utilizzando il test chi-quadrato.
Risultati La rosa della 896 biopsie, 801 erano OSCCs primari, mentre 95 erano OSCCs ricorrenti. La maggior parte dei pazienti (78%) erano in 5
al 7 th decenni di vita e ha mostrato una predilezione maschile. La mucosa buccale è stato il sito più comune di primaria dell'OSCC composto da 43% del campione. Dei OSCCs primarie, con nota stadio TNM, 86% erano in fase 3 & amp; 4 e la maggioranza (59%) di fase 4 tumori hanno mostrato tumore in uno o più margini di escissione. Del ricorrente dell'OSCC, il 46% ha sviluppato le loro ricorrenze entro un anno l'escissione del tumore primario.
Conclusione
in Sri-Lanka, OSCC è un grave problema. Solo la metà dei pazienti erano completamente asportato tumori (con gioco di & gt; 5 mm tutti i margini di escissione) al funzionamento, e le recidive apparso presto. Questi dati dovrebbero essere presa in considerazione nella futura politica di gestione dell'OSCC in Sri-Lanka.
Parole
orale carcinoma a cellule squamose del collo Metastasi dissezione Sfondo
Secondo i dati di incidenza del cancro dello Sri Lanka per l'anno 2005, redatta dalla National Cancer Control Programme, il cancro del labbro, della cavità orale e della faringe è stato il cancro più comune che si verifica nei maschi con un tasso grezzo di 12,7 per 1,00,000 popolazione. D'altra parte, nelle femmine è meno diffuso del tumore della mammella, della cervice, dell'ovaio, della tiroide e dell'esofago con un tasso grezzo di 3,8 per 100.000 popolazioni [1]. Inoltre, lo Sri Lanka ha anche uno dei più alti tassi di mortalità cancro orale in tutto il mondo.
La maggior parte dei tumori che si verificano nel cavo orale sono carcinomi a cellule squamose orale (OSCC) derivanti dalla stratificato rivestimento epiteliale squamose della buccale mucosa, lingua, pavimento della bocca, palato e del labbro. L'uso del tabacco, sia in forma di sigarette, sigari, tubi e beedi o tabacco senza combustione utilizzati per betel masticare è stato senza dubbio dimostrato di essere il principale responsabile di OSCC [2, 3]. Anche con questa conoscenza, in Sri Lanka, OSCC è uno dei maggiori problemi di salute come maschi e femmine provenienti da aree rurali del paese, tradizionalmente masticare quid di betel, che contiene noce di areca, tabacco, pasta di calce e le spezie avvolto in foglie di betel [4 ]. Inoltre, i maschi di betel di masticazione anche fumare e prendere l'alcool, che aumenta ulteriormente la suscettibilità a sviluppare dell'OSCC.
Il risultato clinico dei pazienti con OSCC è valutata sulla base del sistema del tumore-node-metastasi (TNM) e attualmente è il più indicatore affidabile su cui vengono prese le decisioni terapeutiche. Secondo la stadiazione TNM, stadio I o II stadio di malattia definisce un relativamente piccolo tumore primario, senza coinvolgimento linfonodale. Fase III e IV stadio comprende grandi tumori primari, che possono invadere in strutture sottostanti e /o diffuso ai linfonodi regionali [5-7].
L'obiettivo principale di questo studio è stato quello di descrivere i dati clinico-patologici selezionati per primaria e OSCCs ricorrenti riferiti al solo basato Università orale servizio di diagnostica patologia in Sri Lanka nel corso di un 2 anni e nove mesi dell'esercizio, al fine di evidenziare l'entità del problema.
Metodo
archivi del Dipartimento di Patologia orale rivelato un totale di ottocento e novanta sei biopsie diagnosticati come carcinomi a cellule squamose orale durante un due anni e nove mesi periodo 2009-2011 settembre. Delle 896 biopsie, 801 erano OSCCs primarie, mentre 95 erano OSCCs ricorrenti.
Dati quali il paziente età, il sesso, sede della lesione e stadiazione TNM sono stati ottenuti dai moduli di richiesta biopsia, mentre la diagnosi istopatologica, lo stato del coinvolgimento dei margini di escissione e linfonodi sono stati ottenuti dai rapporti biopsia. L'analisi statistica è stata effettuata utilizzando il test del Chi-quadro.
spazio etico per analizzare le informazioni clinico-patologiche dei pazienti carcinoma a cellule squamose orale è stato ottenuto dalla Facoltà di Odontoiatria, etica e comitato di revisione dell 'Università di Peradeniya, Sri Lanka. L'informazione è stata ottenuta in modo retrospettivo dal moduli di richiesta di biopsia e la base di dati di patologia orale mantenuto nel reparto e l'identità di ciascun paziente non è descritto nello studio. Pertanto, secondo le linee guida esistenti, non è necessario ottenere il consenso scritto o verbale da ciascun paziente.
Risultati
Il campione di studio composto da 77% di singalese, il 19% del Tamil e il 4% di altri gruppi etnici. Circa il 68% dei pazienti viveva in aree rurali, mentre solo il 32% proveniva da aree urbane e semi urbane del paese. La tabella 1 mostra le caratteristiche clinico-patologiche selezionate di pazienti con OSCC primario. Di conseguenza, il più giovane paziente con OSCC era di 20 anni di età, mentre il paziente più anziano era di 93 anni di età. Inoltre maggior parte dei pazienti (78%) erano in 5 al 7 th decenni di vita. Circa il 71,5% del campione studio composto da maschi con un rapporto femmine maschi di 1: 2.7. La mucosa buccale è stato il sito più comune di primaria dell'OSCC composto da 43% del campione, seguito dal 23% con OSCC della lingua. Ventisette per cento del campione di studio aveva grandi tumori primari, che ha coinvolto due o più siti. Con riferimento al quadro clinico, la maggior parte delle OSCCs primarie presentate come ulcere o escrescenze esofitiche. La maggior parte dei OSCCs primarie venisse effettuata classificati come invasivo precoce a seconda della profondità di invasione del tumore e bene, moderata o OSCC scarsamente differenziato a seconda del grado di differentiation.Table 1 selezionato caratteristiche clinico-patologici di pazienti che presentano primario OSCC
Caratteristica
numero di pazienti (%) n
= 801
Età
& lt; 30-40
28 (03.5)
41-50
132 (16.5)
51-60
257 (32.1)
61-70
219 (27.3)
& gt; 70
155 (19,3)
sconosciuto
10 (01.3)
Sex
Maschio
573 (71,5)
femminile
212 (26,5)
sconosciuto
16 (02.0) Il portale
buccale mucosa
349 (43,6)
Tongue
190 (23,7)
Piano del bocca
66 (08.2)
alveolare mucosa
103 (12.9)
Sapore
73 ( 09.1)
Lip
20 (02.5)
Numero di siti coinvolti
singolo
581 (72,5)
Due
71 (08.9)
tre o più di tre
149
( 18.6)
presentazione clinica
Ulcera
408 (50,9)
Bianco lesione
57 (07.1)
rosso /bianco lesione mista
33 (04.1)
esofitica crescita
303 ( 37,9)
tipo di biopsia
incisione
488 (60,9)
escissione
313 (39,1)
Patologia
SCC invasiva precoce
111 (13,9)
WDSCC
360 (44,9)
MDSCC
218 (27,2)
PDSCC
37 ( 04.6)
carcinoma verrucoso
15 (01.9)
basaloidi cellule squamose carcinoma
27 (03.4)
Altri
33 (04.1)
la tabella 2 mostra anche il tipo di intervento chirurgico, le caratteristiche istopatologiche di margini di escissione e il coinvolgimento dei linfonodi di pazienti con primaria OSCC che sono stati sottoposti a trattamento chirurgico definitivo con intento curativo, quando classificato in funzione stadio TNM. Sebbene, la maggioranza dei pazienti (92%) avevano ricevuto dissezione del collo, oltre a escissione locale, solo il 25% rappresentati con metastasi linfonodali. Inoltre, solo il 51% dei pazienti aveva completamente asportato primarie tumours.Table 2 Caratteristiche del trattamento ricevuto dai pazienti, e risultati patologici
Caratteristiche del trattamento ricevuto da
pazienti
TNM Fase 1
TNM fase 2
TNM fase 3
TNM fase 4
sconosciuta
numero totale di pazienti in ogni fase TNM (% )
20 (6.3)
19 (6.1)
117 (37,4)
122 (39,0)
35 (11.2 )
tipo di intervento chirurgico
escissione della lesione unica
20
03
----
---
----
escissione della lesione + collo dissezione sull'oggetto -
16
117
122
35
* Stato della margini chirurgici della lesione
tumorale con & gt, 5 mm Altezza
14 (70)
15 (79)
71 (60,6)
50 (41)
12
tumorale con & lt; gioco 1 millimetro
-
---
24 (20.5)
46 (37,8)
09
tumorale con mm Altezza 1-5
02 (10)
---
14 (12.0)
13 (10.6)
---
tumore con displasia a margine di escissione /s
04 (20)
04 (21)
08 (06.9)
13 (10.6)
14
stato dei linfonodi
Metastasi presente
---
01 (6.3)
31 (26,5)
39 (32)
04
Metastasi assente
----
15 (93,7)
86 (73,5)
83 (68)
31
tumorale con & gt; 5 mm di gioco a tutti i margini di escissione sono considerati completamente asportato
tumorale con & lt; gioco 1 millimetro in uno o più di un margine di escissione sono considerati non completamente asportato
tumorale con gioco 1-5 mm in uno o più di un margine di escissione sono considerati come strettamente asportato
tumore con displasia a margini di escissione considerati come tale quando qualsiasi grado di displasia si estende in una o più di un margine di escissione
Tabella 3 mostra alcune caratteristiche clinico-patologiche selezionate ricorrenti OSCC. Fatta eccezione per un singolo paziente tutti gli altri che presentavano recidive sono stati più di 40 anni di età. Inoltre, non vi erano differenze statisticamente significative nella distribuzione di genere, tra i pazienti con OSCCs primari e ricorrenti (p
& gt; 0,05). La maggior parte (46%) hanno sviluppato le loro ricorrenze entro un anno l'escissione del tumore primitivo mentre il 27% aveva tre anni o più malattie periodo libere davanti alla recurrence.Table 3 caratteristiche clinico-patologici selezionati di pazienti con recidiva OSCC
Caratteristica
numero di pazienti (%) n
= 95
Età
& lt; 40 anni
01 (01.1)
& gt; 41 anni
94 (98,9)
Sex
Maschio
69 (72,6)
femminile
26 (27,4) Il portale di cancro primario
buccale mucosa
42 (44,2)
Tongue
15 (15,8)
Altro
38 (40,0)
Tumori periodo libero dopo il trattamento
& lt; 1 anno
44 (46,3)
1-2 anni
24 (25,3)
3-4 anni
11 (11.6)
& gt; 5 anni
16 (16,8)
Tabella 4 mostra un confronto tra il sesso e la distribuzione del sito di pazienti che sono più giovani e di età superiore a 40 anni. Di conseguenza, i pazienti che erano più giovani di 40 anni tendono a presentare con OSCC della lingua (P =
0,00,063 mila) o sul pavimento della bocca (P =
0,00,031 mila) più spesso rispetto ai pazienti che erano di età superiore a 40 anni. Tuttavia, statisticamente sono state osservate variazioni significative tra i rapporti di distribuzione di genere nei due gruppi (p
& lt; 0,05) .table 4 Confronto di sesso e di distribuzione sito dei pazienti che si presentano con primaria OSCC che sono più giovani e di età superiore a 40 anni
& lt; 40 anni (%)
& gt; 40 anni (%)
Chi square test
Sex
Maschio
21 (75,0)
544 (72.82)
NS (P = 0,79
)
femminile
07 (25.0)
203 (27.18)
totali
28
747
sito
buccale mucosa
03 (10,7)
341 (44.70)
buccale mucosa vs
lingua
Tongue
11 (39,2)
178 (23.33)
P
= 0,00,063 mila
pavimento della bocca
05 (17,8)
61 (07.99)
mucosa buccale vs pavimento della bocca
Altro
09 (32,3)
183 (23.98)
P
= 0,00,031 mila
totale
28
763
quando la relazione tra il sito di insorgenza della dell'OSCC primaria e presenza o assenza di metastasi linfonodali è stato analizzato, (Tabella 5), tumori primari che si sono verificati sulla lingua (P = 0,0029
) e il pavimento della bocca (P = 0,0026
) ha mostrato un aumento statisticamente significativo maggiore tendenza di sviluppo metastasi linfonodali rispetto ai tumori primari della mucosa buccale. Tuttavia, non sono state osservate differenze significative quando i tassi di metastasi linfonodali sono stati confrontati tra lingua e pavimento del mouth.Table 5 La relazione tra il sito e la presenza /assenza di metastasi linfonodali portale primaria
linfonodo metastasi presente (n
= 75) (%)
metastasi linfonodali assente (n
= 215) (%)
Chi square test
buccale mucosa (BM)
21 (16,0)
109 (84,0)
BM vs T (p = 0,0029
)
Tongue (T)
20 (37,7)
33 (62,3)
BM vs FOM (p = 0,0026
)
pavimento della bocca (UFM)
12 (46,2)
14 (53,8)
BM vs AM, P, L (NS)
alveolare mucosa (AM)
11 (29,7)
26 (70,2)
FOM vs T (NS)
palato (P)
07 (24,1)
22 (75,9)
Lip (L)
04 (26.6 )
11 (73,4)
tumori primari che si estendono a più siti non sembrano fornire ulteriori difficoltà di ottenere clearance completa rispetto ai tumori che coinvolgono un singolo sito (Tabella 6). Tuttavia, i nodi del collo contenenti tumori metastatici si osserva più spesso nei pazienti che hanno grandi tumori primari che si estendono per più siti rispetto ai tumori che coinvolgono un singolo sito solo (P
= 0,01) (Tabella 6) .table 6 Il rapporto tra il numero di siti coinvolti dal tumore primario e lo stato dei margini di escissione e metastasi linfonodali
sito singolo
Due siti
siti multipli
Chi square test
status dei margini di escissione
tumorale con & gt, 5 mm Altezza
103 (63,6)
22 (50.0)
36 (50.0)
tumorale con & lt, 1 mm Altezza
45 ( 27.8)
12 (27,3)
22 (30,5)
single vs due siti = NS
tumorali con displasia a margine di escissione /s
26 (16,0)
08 (18.2)
09 (12.5)
single vs due siti = NS
tumorale con mm Altezza 1-5
22 (13.4)
02 (4.5)
05 (7.0)
Due vs multipla = NS
stato dei linfonodi
metastasi linfonodali presente
41 (21.1)
10 (30,3)
24 (38,0)
single vs multipla p =
0.01
metastasi linfonodali assente
153 (78,9)
23 (69,7)
39 (62,0)
single vs Due NS
Due vs multipla NS
discussione
studi epidemiologici hanno dimostrato che betel masticare è un importante fattore di rischio per lo sviluppo di entrambi orale e della faringe tumori e anche lesioni precancerose orali [2, 4]. precedenti relazioni nel 1980 da Sri Lanka e un recente rapporto di Isole Salomone [8, 9] mostra un tasso molto elevato di circa il 50% masticatori di betel quid in entrambi i sessi. Tuttavia, un recente rapporto di Sri Lanka [4] indica una riduzione del numero di masticatori di betel, molto probabilmente il risultato di cambiamenti di stile di vita che si sono verificati nel corso degli anni. Inoltre, un notevole calo l'abitudine di fumare è anche osservato [10]. Di conseguenza, un articolo pubblicato dal Ariyawardena et al. nel 2011 [11], su dati orale e della faringe SCC di incidenza nel corso di un periodo di 20 anni ottenuti dai rapporti del registro dei tumori all'interno dell'ospedale [1] ha mostrato un declino. Tuttavia, la maggior parte degli esperti del settore ritengono che la mancata denuncia potrebbe aver contribuito a tale conclusione. Pertanto, anche allo stato attuale Sri Lanka, rimane il paese con la più alta incidenza dell'OSCC nel Sud Est Asiatico [1, 12].
Il Dipartimento di Patologia Orale, Facoltà di Scienze dentali, Università di Peradeniya, Sri Lanka è l'unico centro in l'intero paese, che è specializzata nella fornitura di una biopsia servizio di segnalazione di diagnosi basato Patologia orale. Tuttavia, patologi con i gradi medici, anche la relazione su biopsie orali. Quindi, l'istituzione da cui si ricava l'attuale dati non segnala su tutte le OSCCs rilevati nel paese. Inoltre, la maggior parte delle biopsie segnalati, provengono dalla provincia centrale dello Sri Lanka, dove si trova l'istituto.
Approssimativamente, due terzi dei OSCCs primaria segnalata dal Dipartimento di Patologia orale è stata biopsie incisionali, mentre solo uno ha terzo stato escissioni. Tuttavia, questo non riflette la vera immagine del numero di pazienti che ricevono un intervento chirurgico con un intento curativo, come alcuni dei pazienti possono avere escissioni avuto quel sono stati segnalati dai patologi collegati a rispettivi ospedali dove è stato eseguito l'intervento chirurgico.
Secondo i dati di incidenza del cancro per il 2005, compilato dal programma nazionale di controllo del cancro, in Sri Lanka [1], rapporto maschi-femmine di 3: 1 sono stati osservati. Il rapporto maschi-femmine di 2,7: 1 osservato in questo studio è compatibile con le suddette risultanze. Inoltre, in base ai dati del 2005 l'incidenza del cancro [1], OSCC ha dimostrato di essere più comune negli adulti oltre 45 anni, che è anche compatibile con i nostri risultati. Inoltre, non sono state osservate differenze nella distribuzione del sito, sia con studi che riportano mucosa orale e della lingua come il più comune e 2 nd siti più comuni in cui si verificano OSCCs. Tuttavia, solo il 2,5% del totale SCC primario è stato diagnosticato come i tumori del labbro nel presente studio, che non riflette la reale incidenza di tumori del labbro, ma solo il numero ricevuto dal nostro istituto. Perché, anche se, la maggior parte dei intra SCC orali sono trattati da Chirurgia orale e maxillo-facciale, il cancro del labbro e parotide ghiandole può ricevere il trattamento chirurgico da chirurghi generali con i gradi medici, che avrebbero inviare i loro biopsie di patologi medici.
precedenti studi sui dati epidemiologici di OSCCs provenienti da paesi sviluppati e in via di sviluppo hanno mostrato differenze rispetto all'età, al sesso e alla distribuzione del sito [13, 14]. Queste differenze cioè sono i seguenti. Nei paesi sviluppati OSCCs sono diagnosticati più comunemente nei pazienti anziani in 7 all'8 th decade di vita mentre nei paesi in via di sviluppo è più frequente nei pazienti in 5 al 6 th decenni di vita. In generale i maschi sono più comunemente colpite rispetto alle femmine di OSCC in entrambi sviluppati (rapporto maschi: femmine 2,5: 1) e lo sviluppo (rapporto maschi: femmine di 3: 1) paesi [1, 13]. Tuttavia, la differenza tra le distribuzioni di genere è più in via di sviluppo, se confrontato con i paesi sviluppati. Nei paesi sviluppati la differenza nella distribuzione di genere sta riducendo negli ultimi anni a causa di più femmine assumere abitudini legate al tabacco tra cui il fumo [13]. Con riferimento alla distribuzione di sito, anche se la lingua è considerato come il sito comune di insorgenza di OSCCs primari nei paesi sviluppati, risultati betel masticare nel cancro della mucosa buccale più comunemente nei pazienti di paesi in via di sviluppo. Questo è principalmente perché costituenti di betel che viene rivendicata per produrre un senso di benessere e la capacità di lavorare attraverso la stimolazione del parasimpatico sysem nervoso maggiore è conservato nel sacchetto buccale per periodi di tempo prolungati in modo da ottenere il massimo effetto [14].
la maggior parte dei tumori primari costituiti da OSCCs convenzionali, di cui il 13% erano presto SCC invasivo. Il vantaggio di avere un primo OSCC invasiva, include, la capacità di ottenere l'autorizzazione completa senza un intervento di chirurgia mutilative, che si traduce ad avere una maggiore probabilità di raggiungere una completa guarigione. Inoltre, più aggressivi OSCCs scarsamente differenziati, sono stati molto pochi di numero che comprende solo il 4% del campione totale, molto probabilmente riflette il contributo dei fattori eziologici quali betel masticare verso lo sviluppo di tumori ben differenziati o moderatamente. I carcinomi verrucoso hanno la prognosi migliore [15, 16], a causa di assenza di invasione e metastasi anche composto di solo l'1% del campione di studio. Questi tumori si verificano di solito con l'uso di beedi, una specifica forma di fumo di tabacco praticata in Asia meridionale [8]. La bassa incidenza di carcinoma verrucosa non può essere attribuita ad una riduzione del rischio abitudine quanto non vi è alcuna riduzione nel consumo di beedi riportato negli ultimi anni [10]. Pertanto, il fatto che i carcinomi verrucoso che non ricevono il trattamento chirurgico tende a svilupparsi a SCC [15, 16] può aver contribuito alla incidenza molto bassa identificate nel presente studio.
Nel nostro studio campione (Tabella 2) maggioranza dei pazienti che hanno ricevuto l'asportazione chirurgica del tumore primario anche ricevuto dissezione del collo. Alcuni hanno ricevuto dissezione del collo prohylatic pur rimanendo dissezione del collo sono stati eseguiti con l'intenzione terapeutica. Tipi di dissezione del collo che i pazienti avevano ricevuto inclusi radicale e modificati dissezione radicale del collo [17]. Nella presente campione, su diversi tipi summenzionati maggior parte dei pazienti aveva ricevuto diversi tipi di dissezione del collo selettivi. Il fatto che la maggior parte dei pazienti ha ricevuto dissezione del collo e il fatto che circa il 45% dei tumori sono stati asportati in modo incompleto o da vicino o ha avuto displasia dei margini di escissione sostegno del fatto che la maggior parte dei pazienti che sono presentatori fine con le grandi (T3 /4) tumori primari. Inoltre, il fatto che la maggior parte dei nostri orale e maxillofacciale chirurghi operano senza la disponibilità di sezioni congelate potrebbe aver contribuito anche alla relativamente grande percentuale di pazienti che hanno finito con tumori primari non completamente escisse.
Nessuna differenza in genere o la distribuzione del sito è stata osservata tra il OSCCs primarie e ricorrenti nel campione di studio presente. La scoperta più interessante con riferimento alla OSCCs ricorrenti è stato il fatto che la maggior parte dei tumori si è verificato entro due anni dal primo intervento. Inoltre, tutti i ricorrenti OSCCs sviluppate in pazienti con tumori primari completamente asportati. Come non ci sarebbe stato almeno modifiche che potrebbero essere rilevati a livello molecolare in questi pazienti senza la quale la probabilità di sviluppare una recidiva è molto remota, le indagini per identificare questi cambiamenti molecolari sarebbe estremamente utile per prevenire le recidive in futuro.
il fatto che i pazienti più giovani sviluppano OSCCs sulla lingua e FOM in contrasto con mucosa buccale suggerisce che alcuni noti (fumo /alcool) e sconosciuti fattori eziologici diversi betel da masticare possono svolgere un ruolo importante in questi pazienti [8]. Il ruolo svolto da questi fattori fino ad allora sconosciuti ha bisogno di ulteriori indagini.
Conclusione
In conclusione, questo studio conferma precedentemente stabilito fattori demografici come l'età, il sesso e la distribuzione sito per OSCCs nei pazienti dello Sri Lanka. Inoltre, lo studio mette in evidenza l'importanza di avviare strategie più preventive e la diagnosi precoce, a causa del fatto che la maggior parte dei tumori primari attualmente richiedono ampie intervento chirurgico, che comporta un alto tasso di mortalità e morbilità.
Abbreviazioni
OSCC:
orale carcinoma a cellule squamose
TNM:
tumore-node-metastasi messa in scena
FOM: mq piano della bocca
Dichiarazioni
Ringraziamenti
autori sono grato a tutti i patologi orali, staff tecnico e impiegati del dipartimento di Patologia orale per il loro contributo nel rendere le informazioni facilmente accessibili. Tutti i chirurghi Oro-maxillo-facciali sono riconosciuti per la condivisione delle informazioni cliniche dei rispettivi pazienti
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contributi degli autori
1. PRJ è stato coinvolto nel disegno dello studio, revisione della letteratura, l'analisi dei dati e la preparazione del manoscritto. 2. TNP ha effettuato la raccolta dei dati. 3. BRRNM è stato coinvolto nello sviluppo del concetto ed è stato responsabile per la revisione critica del manoscritto. 4. TL è stato coinvolto nello sviluppo del concetto ed è stato responsabile per la revisione critica del manoscritto. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.
