Fattori di rischio per mucosite orale in pazienti pediatrici oncologici sottoposti a chemioterapia alchilante

Abstract
sfondo
Noi descriviamo gli indicatori di rischio per la mucosite orale (OM) nei pazienti oncologici pediatrici ricoverati in Institut Gustave Roussy (Villejuif-Paris) e trattati con la chemioterapia alchilante con le cellule progenitrici del sangue periferico autologo.
Metodi
Il campione è stato selezionato utilizzando il software Pigas. Tre gruppi di soggetti hanno ricevuto diversi regimi chemioterapici: A. melfalan, B. Il busulfan e C. altri protocolli alchilante. Il grado di mucosite è stato registrato da CTC versione 2.0 (Common Toxicity Criteria). sono state eseguite statistiche descrittive. L'associazione tra mucosite e le variabili di indicatori di rischio è stata testata utilizzando un χ 2 test. L'associazione tra stato di cassa e le covariate è stata testata utilizzando analisi di regressione logistica incondizionata.
Risultati
dei 337 bambini iscritti, 241 hanno mostrato mucosite (gruppo 1) e 96 non hanno mostrato mucosite (gruppo 2) durante la chemioterapia alchilante. C'era una maggiore prevalenza di pazienti maschi in entrambi i gruppi. I tre diversi gruppi regime chemioterapico sono correlate con la comparsa di mucosite orale (χ 2 = 22,42, p & lt; 0,01). La perdita di peso è stata maggiore nel gruppo 1 (χ 2 = 6.31, p = 0.01). La durata di aplasia era inferiore nel protocollo busulfan (7,5 giorni) rispetto al gruppo Melphalan (9,3 giorni) o altri regimi (8,6 giorni). L'uso di Bufulfan ® è direttamente connessa con lo status di caso (presenza della mucosite orale): odds ratio [OR] = 2.1 e intervallo di confidenza [IC 95%] = 1,3-3,0. Inoltre, le occorrenze di tumori germinali e le infezioni batteriche secondarie sono stati direttamente collegati con lo status di caso: [OR] = 1.4 e 1.8, intervallo di confidenza [IC 95%] = 1,2 - 1,7 e 1,1 - 2,5, rispettivamente,
Conclusione
. la presenza di OM è stato associato con i tre diversi regimi chemioterapici considerati; in particolare i pazienti trattati con Busulfan avuto la più alta prevalenza
materiale supplementare elettronica
La versione online di questo articolo. (doi:. 10 1186 /1472-6831-6-13) contiene materiale supplementare, che è disponibile agli utenti autorizzati.
Giulia Fadda, Guglielmo Campus e Pierfranca Luglie contribuito in maniera uguale a questo lavoro.
Sfondo
molte forme di cancro può essere trattata efficacemente con la radioterapia e la chemioterapia. Tuttavia, questi trattamenti hanno significative tossicità dose-limitante. Nei paesi occidentali, 1 su ogni 500 a 600 bambini si sviluppa il cancro infantile prima di raggiungere l'età di 15 anni [1]. Attualmente, la chemioterapia ad alte dosi con trapianto di cellule progenitrici del sangue periferico autologo è il trattamento primario per lesioni tumorali nei bambini [2]. Il cancro e la chemioterapia sono tra i principali problemi di salute che influenzano la qualità della vita dell'individuo. Le complicazioni di molti regimi di trattamento appaiono frequentemente in bocca e causano gravi perturbazioni. Recenti ricerche hanno dimostrato che molte infezioni gravi provengono dalla bocca, e la chemioterapia anti-neoplastica o farmaci immunosoppressori aumentano la suscettibilità dei pazienti [3].
mucosite orale (OM) è multifattoriale in natura. L'interruzione o la perdita di cellule in rapida divisione progenitrici epiteliali è un trigger per l'insorgenza del disturbo. Tuttavia, la disfunzione manifesta effettiva e la sua gravità e durata sono fortemente influenzati dalle variazioni altre popolazioni cellulari, risposte immunitarie e gli effetti della flora orale. Questa tossicità complica spesso il corso del trapianto autologo di midollo osseo; che provoca un forte dolore e crampi, nausea e gastroenterite. Inoltre, il cibo e di liquidi possono essere scarsa, la capacità di assorbire i nutrienti molto ridotto e la suscettibilità alle infezioni notevolmente aumentato. La natura e il grado di mucosite sperimentato da un paziente varia a seconda del regime di trattamento applicato (combinazione di radioterapia e chemioterapia, dosaggio, la durata e la sequenza). La mucosite può quindi risultare in sotto-nutrizione e riduce in modo significativo la qualità della vita del paziente. La modulazione del regime di trattamento (uso di dosi più basse o intervalli di recupero lunghi tra le dosi) rimane il mezzo più efficace per limitare l'incidenza effettiva e la gravità. Questo evento può quindi compromettere la prognosi del paziente [4].
Mucosite è una stomatite iatrogena che di solito inizia con aplasia, tra 7 e 14 giorni dopo l'inizio della chemioterapia. Durante le successive 1-2 settimane vi è una perdita di struttura epiteliale e integrità e gravi ulcerazioni sviluppa. Gran parte di questi danni avviene in aree non cheratinizzato come le guance, inferiore della lingua e pavimento della bocca. L'epitelio della cavità orale e del tratto digestivo può rinnovare rapidamente, rendendo le cellule altamente sensibili agli effetti citotossici della chemioterapia. lesioni della mucosa sono solo temporanei. Essi sono causati dalla riduzione del tasso di rinnovo dell'epitelio basale, che porta al diradamento, denudazione ed ulcerazione dei tessuti molli del sistema digestivo [5]. Epiteliale denudazione e mucose danni può persistere per 2-4 settimane dopo la cessazione della radioterapia [6]. La fisiopatologia di questa condizione è ancora definito, ma di recente l'ipotesi è stata avanzata che mucosite è il risultato di una complessa interazione di fattori che si verificano in diverse fasi [7].
Tutti i regimi utilizzati presso il Dipartimento di Oncologia Pediatrica di l'Institut Gustave Roussy includono agenti alchilanti. Questi agenti sono attualmente i farmaci antineoplastici più efficaci e di uso frequente per il trattamento di tumori pediatrici, come i tumori cerebrali (medulloblastoma, neuroblastoma) e altri tumori solidi come osteosarcoma. Essi formano legami covalenti con il DNA. Questo potrebbe spiegare la potenza antitumorali e citotossicità di questi farmaci. Gli effetti sul DNA sono più marcati nelle cellule con un elevato indice mitotico, compresi i tessuti proliferanti del midollo osseo e il rivestimento del tratto gastrointestinale.
Scopo del presente studio era di identificare indicatori di rischio e gli effetti collaterali di orale mucosite in una popolazione pediatrica sottoposti a chemioterapia alchilante. E 'importante descrivere i fattori che influenzano la mucosite, al fine di ridurre la frequenza di questo effetto collaterale e per migliorare la qualità della vita dei pazienti.
Metodi
Disegno dello studio
Questo studio è stato progettato come un cross-retrospettiva studio caso-controllo sezionale. Lo studio è stato approvato dal Comitato Etico dell'Università degli Studi di Sassari, Italia (n ° 508/2004). Il campione era costituito da una popolazione pediatrica da 1 a 15 anni, ricoverata nel reparto Pediatria ( "La Mer") del IGR dal giugno 1992 al giugno 2003; durante questo periodo di 453 soggetti sono stati esaminati. Tutti i pazienti sono stati trattati con HDC contenente almeno un farmaco alchilante nel protocollo, seguita da trapianto di cellule staminali autologhe e poi dalla supplementazione con granulociti fattore stimolante le colonie. Tutti hanno ricevuto la chemioterapia convenzionale, sia al momento della diagnosi o in ricaduta o entrambi, in conformità in corso European Society for Medical Oncology protocolli [8]. I regimi di condizionamento sono stati suddivisi in tre gruppi sulla base del farmaco capitale incluso nel protocollo (Melfalan, busulfan, altro farmaco alchilante). Durante il trattamento, i pazienti sono stati sottoposti a regime standardizzato di igiene orale: collutori due volte al giorno durante il trattamento. I criteri di esclusione includevano età superiore a 15 anni (72 pazienti), la radioterapia precedente (36 soggetti) o più di 2 autologhi (8 soggetti). Se fossero verificati due trapianti di midollo osseo, solo il primo è stato considerato.
Metodi
dati dei pazienti sono stati raccolti dal personale infermieristico e medico di IGR, trascritti su moduli standard, poi è entrato in un database gestito con Pigas ( Gustave Roussy Institute, Villejuif, Francia) [9]. Il condizionamento regimi trapianto autologo di cellule staminali e regimi di cura di supporto è rimasto lo stesso durante i 10 anni di raccolta dei dati. OM è stata classificata dai Common Toxicity Criteria (CTC) versione 2.0
del National Cancer Institute [10], come illustrato nella tabella 1. In questo studio, solo gradi superiori a 1 sono stati considerati in relazione alla mucositis.Table 1 Common Tossicità Criteria (CTC) versione 2.0
Grade 0
No mucosite
Grade 1
ulcere indolori, eritema o lieve irritazione in assenza di lesioni
Grade 2
doloroso eritema, edema o ulcere, capacità di mangiare solido
grado 3
eritema doloroso, edema o ulcere prevenire deglutizione o che richiedono l'idratazione o parenterale (o enterale) supporto nutrizionale
di grado 4
impossibile da ingoiare
Il campione è stato suddiviso in due gruppi: i bambini con (casi) e senza (controlli) mucosite orale. Sesso ed età sono stati registrati al momento della diagnosi e al momento del trapianto di cellule staminali autologhe. Tutti i bambini del campione ricevuto HDC tra cui almeno un farmaco alchilante, e su questa base sono stati divisi in tre gruppi:. Trattato con Melfalan, con Busulfan, o con altro agente alchilante
Aplasia è stata definita come un globulo bianco conteggio & lt ; 500 /mm 3, globulo rosso conteggio & lt; 2,5 × 106 /mm 3 e le piastrine & lt; 20000 /mm 3. La durata di aplasia stato registrato. I bambini sono stati pesati su bilance tarate ed è stato determinato la perdita di peso percentuale. Le infezioni virali e batteriche sono stati diagnosticati utilizzando tamponi sterili di cotone con punta. Gradi di vomito, diarrea e anoressia sono stati segnati dal sistema di quotazione NCI /SIOP. Infine, sono stati registrati nervoso problemi del sistema centrale ed emorragia (Tabella 2) .table 2 Caratteristiche dei pazienti oncologici trattati con chemioterapia agenti alchilante
Sesso



Gruppo 1 (mucosite) n = 241 n (%)
Gruppo 2 (senza mucosite) n = 96 n (%)

Maschio
Il 146 (60,5)
67 (69,7)
femminile
95 (39,5)

29 (30,3)
χ2 Mantel-Haenszel = 2.50 p = 0,11
Diagnosi



Gruppo 1 (mucosite) n = 241 n (%)
Gruppo 2 (senza mucosite) n = 96 n (%)

tumori cerebrali
70 (30,7)
27 (28,1)
Germinal tumori
78 (32,4)
22 (22.9)
Sarcoma
68 (28,2)
36 (37,5)
Hodgkin
9 (3.7)
11 (11.5)
Altri
12 (5.0) sull'oggetto - (-)


χ2 = 13.46 p & lt; 0.01
regimi chemioterapici



Gruppo 1 (mucosite) n = 241 n (% )
Gruppo 2 (senza mucosite) n = 96 n (%)
Melphalan®
24 (9.9)
20 (20.8 )
Busulfan®
153 (63,5)
34 (35,4)
Altri
64 ( 26.6)
42 (43,8)
χ2 = 22.42 p & lt; 0.001
metodi statistici
STATA dati statistici software di analisi (versione 8.2, Stata Corporation, College Station, Texas, USA) è stato utilizzato. Inizialmente, i parametri delle condizioni cliniche e gli indicatori di rischio potenziale sono stati analizzati univariately per descrivere le variabili e le distribuzioni. test t di Student è stato utilizzato per confrontare i due gruppi, e p & lt; 0.05 è stata presa come criterio di significatività. Per evitare l'effetto di attenuazione di variabilità disparità tra i gruppi sul valore di t, una trasformazione radice quadrata è stata effettuata quando la variabile risposta fu un conteggio. Per le variabili categoriche, differenza tra i gruppi (1 e 2) è stata valutata mediante χ 2 test o test esatto di Fischer.
Possibili associazioni di casi (pazienti con mucosite orale) o controlli (pazienti senza mucosite orale) con regime di trattamento , aplasia e altre variabili sono stati analizzati utilizzando analisi di regressione logistica incondizionata.
covariate determinato statisticamente significativo in analisi bivariata entrato nella regressione logistica.
Risultati
C'erano 337 pazienti del campione analitico (213 ragazzi e 124 ragazze ): 241 nel gruppo dei casi (con mucosite, grado & gt; 1) e 96 nel gruppo di controllo (senza mucosite, grado ≤ 1). L'età media era di 7,6 anni al momento della diagnosi e 8,9 anni al momento del trapianto di cellule staminali autologhe. Tabella 2 descrive le caratteristiche dei pazienti inclusi in questo studio e loro trattamenti. C'era una maggiore prevalenza di pazienti maschi in entrambi i gruppi (χ 2 = 2,50, p = 0,11
). I tumori sono stati divisi in cinque gruppi: i tumori cerebrali (CT) (n = 97, 28,8%), i tumori germinali (n = 100, il 29,7% tra cui il neuroblastoma, nefroblastoma e retinoblastoma), sarcoma (n = 104, 30,9% tra cui osteosarcoma, Ewing di sarcoma e rabdomiosarcoma), i tumori Hodgkin (n = 20, il 5,9% tra cui la malattia di Hodgkin e linfoma non-Hodgkin) e varie (n = 12, 3,6%). La maggior parte delle patologie tumorali sono stati correlati con espressione di mucosite orale (χ 2 = 13.46, p
& lt; 0,01), carcinoma embrionale particolare (100%), nefroblastoma (100%) e neuroblastoma (75,3%). L'età media al tempo di diagnosi (7,6 ± 5,4 anni per il gruppo 1 e 7,5 ± 5,6 anni per il gruppo 2, t
= -0.06, p = 0,84
) e trapianto di cellule staminali autologhe (9,2 ± 6,9 anni per il gruppo 1 e 8,8 ± 6,3 anni per il gruppo 2, t
= -0.21, p = 0,95
) erano simili in entrambi i gruppi (dati non nelle tabelle).
I tre diversi regimi chemioterapici sono stati associati con la comparsa di mucosite orale (χ 2 = 22,42, p
& lt; 0,01). I pazienti trattati con Busulfan ha avuto la più alta prevalenza di mucosite (153 soggetti, il 63,5%). L'associazione di diverse variabili predittive con le conseguenze della mucosite orale è mostrato nella Tabella 3. La perdita di peso è stata maggiore nel gruppo 1 e più basso in l'altro gruppo (χ 2 = 6.31, p = 0.01
). L'anoressia è presente più frequentemente in pazienti che hanno sviluppato mucosite, i.e
. anoressia grado tre è stata osservata in 115 soggetti con mucosite contro
12 senza mucosite (χ 2 = 68.01, p
& lt; 0,001). La maggior parte dei pazienti (83,2% nel gruppo 1 e 89,5% nel gruppo 2) non hanno sviluppato infezioni virali durante il trattamento (χ 2 = 2.09, p = 0,10
), mentre le infezioni batteriche sono stati notati nel 97,8% del soggetti nel gruppo 1 e 81,3% nel gruppo 2 (χ 2 = 29,93, p
& lt; 0,01). Il verificarsi di vomito era superiore nel gruppo 1 e notevolmente più basso nel gruppo 2 (χ 2 = 31.73, p
& lt; 0,001). complicazioni del sistema nervoso cerebrale ed emorragia non sono stati associati con la presenza di OM (χ 2 = 1,69, p = 0,19
e χ 2 = 2.09, p = 0,15
, rispettivamente). La durata media di aplasia era 8,4 giorni nel gruppo 1 e 7,4 giorni nel gruppo 2 (t = -2,27
p
= 0.02). Tre membri del primo gruppo non hanno segnalato questi dati, quindi, l'analisi è stata effettuata su 334 pazienti. La durata di aplasia stimata in relazione alle tre diversi regimi chemioterapici (334 bambini) viene visualizzato in figura 1. E 'stata più bassa nel protocollo busulfan (7,5 giorni); nelle altre chemioterapie le durate erano 9,3 giorni (Melphalan) e 8,6 giorni (altri regimi di condizionamento) .table 3 L'esperienza della mucosite orale da indicatori di rischio come count (in percentuale) perdita di peso
< th>
Gruppo 1 (mucosite) n = 241 n (%)
Gruppo 2 (senza mucosite) n = 96 n (%)
Sì

142 (58,9)
43 (44,8)
No
95 (39,5)
53 (55,2)

χ2 Mantel-Haenszel = 6.31 p = 0,01
anoressia

Gruppo 1 (mucosite) n = 241 n (% )
Gruppo 2 (senza mucosite) n = 96 n (%)
grado 0
5 (2.1)
14 (14.6 )
Grade 1
22 (9.1)
31 (32,3)
grado 2
99 (41,1)
32 (33,3)
grado 3
115 (47,7)
12 (12.5)

χ2 = 68.01 p & lt; 0.001
infezioni virali

Gruppo 1 (mucosite) n = 241 n (%)
Gruppo 2 (senza mucosite ) n = 96 n (%)
Sì

40 (16,8)
10 (10.5)
No

198 (83,2)
85 (89,5)
χ2 Mantel-Haenszel = 2.09 p = 0.15
infezioni batteriche


Gruppo 1 (mucosite) n = 241 n (%)
Gruppo 2 (senza mucosite) n = 96 n (%)

Si

236 (97,8)
78 (81,3)
No
5 (2.1)
18 (18,8)
χ2 Mantel-Haenszel = 29.93 p & lt; 0.001
Vomito

Gruppo 1 (mucosite) n = 241 n (%)
Gruppo 2 (senza mucosite) n = 96 n (%)
grado 0
36 (14,9)
33 (34,4)
grado 1
60 (24,9)
31 (32,3)
Grade 2
99 (41.1)
16 (16,7)
Grade 3
46 (19.1)
8 (8.3)
χ2 = 31.73 p & lt; 0.001
centrale complicazioni del sistema nervoso

Gruppo 1 (mucosite) n = 241 n (%)
Gruppo 2 ( no mucosite) n = 96 n (%)
Sì

23 (9.5)
5 (5.2)
No
218 (90,5)
91 (94,8)
χ2 Mantel-Haenszel = 1.69 p = 0,19
Haemmorhage


Gruppo 1 (mucosite) n = 241 n (%)
Gruppo 2 (senza mucosite) n = 96 n (%)

Sì

34 (14.1)
8 (8.3)
No
207 (85.9)
88 (91,7)
χ2 Mantel-Haenszel = 2.09 p = 0.15
Figura 1 durata media di aplasia dopo diversi regimi chemioterapici.
Tabella 4 presenta il greggio odds ratio (OR) le stime e le associate il 95% intervalli di confidenza per l'associazione tra stato del caso (presenza della mucosite orale) e le covariate esaminati. L'uso di Bufulfan ® è direttamente connessa con lo status caso (presenza della mucosite orale): [OR] = 2.1 e intervallo di confidenza [IC 95%] = 1,3-3,0. Inoltre, le occorrenze di tumori germinali e le infezioni batteriche secondarie erano direttamente connesse con lo status caso: [OR] = 1.4 e 1.8, intervallo di confidenza [IC 95%] = 1,2-1,7 e 1,1-2,5, respectively.Table 4 Undiconditional regressione logistica

O
95% CI
busulfan
®
2.1
1.3-3.0 tumori
Germinal
1.4
1,2-1,7
batteriche infezioni
1.8
1,1-2,5
Discussione
In questa analisi retrospettiva di 337 bambini trattati con chemioterapia alchilante e autologo BMT, un notevole percentuale dei pazienti ha OM durante il trattamento (gruppo 1). La prevalenza della mucosite orale è stimata variare dal 30% al 99% [4, 11-14]. Tuttavia, la maggior parte della ricerca in OM è stata condotta su popolazioni adulte con i pochi dati sulla popolazione giovane, e per questo motivo abbiamo focalizzato la nostra attenzione su un gruppo pediatrico. I fattori di rischio non sono stati chiaramente identificati. I potenziali fattori di rischio comprendono polimorfismi genetici, il sesso, massa corporea, condizione orale pre-esistente, alterazioni salivari quantitativi e qualitativi e trauma meccanico indotto dalla masticazione [4, 15]. Il nostro studio conferma che mucosite può essere una complicanza sottostimata in una popolazione pediatrica oncologica. Sesso e l'età non sono stati identificati come fattori di rischio per OM; Tuttavia, alcuni studi precedenti hanno indicato che il genere femminile costituisce un importante fattore di rischio per l'OM [16-18].
Una revisione sistematica della letteratura di ricerca hanno identificato un vasto numero di interventi che sono stati valutati per la prevenzione o il trattamento di mucosite orale in pazienti affetti da cancro. Tuttavia, è chiaro che numerose interventi utilizzati nella pratica clinica sono mai stati valutati rigorosamente. Inoltre, molte combinazioni di agenti sono sostenuti da esperti locali, senza prove per sostenere il loro uso. La combinazione di risultati di vari studi nel corso della revisione sistematica ed una meta-analisi è stata limitata, soprattutto a causa delle differenze tra i partecipanti allo studio, gli interventi, e la tempistica e il metodo di misurare i risultati. Mentre molti interventi utilizzati nel trattamento della mucosite hanno qualche prova per sostenere il loro uso, nessun intervento è stato definitivamente convalidato dalla ricerca [19, 20].
I nostri risultati hanno mostrato che quasi ogni patologia tumorale è associata con evidenza di OM ad eccezione di rabdomiosarcoma.
maggior parte degli articoli suggeriscono una differenza di classificazione di gravità tra OM durante la chemioterapia e OM nel corso della radioterapia [21-23]. Nel nostro campione, i tre gruppi di agenti alchilanti (con melfalan, con Busulfan e con altri farmaci) sono stati in modo diverso in relazione alla manifestazione di OM: il regime Busulfan è stato associato ad un maggiore rischio di mucosite orale rispetto agli altri agenti alchilante. Diversi articoli discutono l'incidenza e la gravità di OM durante regimi alchilante. Wardley e collaboratori [4] hanno riferito che i protocolli Melphalan (ad alte dosi melfalan e alte dosi melfalan-Total Body irradiazione) e regimi che coinvolgono Busulfan sono stati associati con una mucosite tomba (grado 3, OMS). Nessun soggetto iscritto nella nostra indagine ha subito l'irradiazione totale del corpo. Rapoport e collaboratori [24] hanno indicato che i protocolli busulfan possono causare più gravi OM Poi gli altri regimi.
La durata di aplasia era statisticamente inferiore nel gruppo in questione. Alcuni studi [24, 25] hanno riportato un'associazione tra globuli bianchi e OM e confermato la presenza di globuli bianchi nella patogenesi della mucosite. Altri ricercatori [4] non sono riusciti a trovare una relazione statisticamente significativa tra stomatiti e aplasia. È interessante notare, abbiamo osservato una durata più breve di aplasia in regimi busulfan rispetto a protocolli Melphalan (o nelle altre chemioterapie). Il nostro risultato può sembrare contraddittorio perché il protocollo busulfan ha portato ad una maggiore percentuale di stomatite. spiegazioni probabili di questa incoerenza sono: 1) l'aumento della durata della aplasia nei regimi Melphalan (9,3 giorni) è stato causato dall'uso di VP-Carbo-Melph, una fortissima protocollo di chemioterapia;
2) prolungamento il periodo di aplasia in regimi alchilante diversi Melphalan o Busufan è attribuibile alla alta frequenza di pazienti con una diagnosi osteosarcoma trattato con Tiothepa alla dose di 900 mg /m 2; pazienti osteosarcoma non accettano trapianti di midollo osseo molto bene, e questo ha un effetto negativo sulla riduzione della durata di aplasia.
La diminuzione del periodo di aplasia nei risultati di protocollo busulfan dal proporzionale l'aumento della durata negli altri trattamenti chemioterapici.
Abbiamo inoltre studiato il rapporto tra la comparsa di OM e altri effetti collaterali della chemioterapia. Stomatite ha una relazione statisticamente significativa con la perdita di peso, anoressia, vomito e infezioni batteriche. Ciascuna delle complicazioni summenzionate è una conseguenza diretta di OM (perdita di peso e anoressia), o è correlata ad una tossicità diretta o indiretta della mucosa della chemioterapia (vomito e infezioni batteriche).
Conclusione
Abbiamo osservato che la presenza di OM è stato associato con i tre diversi regimi chemioterapici considerati; in particolare i pazienti trattati con Busulfan ha avuto la più alta prevalenza. Proponiamo quindi per quanto possibile, per diminuire l'uso di busulfan per il trattamento di tumori pediatrici e per incoraggiare l'uso di altri regimi chemioterapici per migliorare la qualità di vita dei pazienti
. Dichiarazioni
Ringraziamenti
C'era alcun fondo per il nostro studio. Gli autori ringraziano Dr Dominique Valteu-Counet e il dottor Elisabeth Benhamou dell'Institut Gustave Roussy di contributi sostanziali per quanto riguarda l'acquisizione dei dati.
Autori fascicoli presentati originali per
di seguito sono riportati i link ai file originali degli autori presentati per le immagini. 12903_2006_37_MOESM1_ESM.pdf Autori file originale per la figura 1 interessi concorrenti
L'autore (s) dichiarano di non avere interessi in gioco.
Autori contributi
GF contribuito in modo sostanziale alla concezione e la progettazione dello studio e trasportato l'acquisizione di dati;
GC partecipato alla progettazione dello studio, eseguito l'analisi statistica ed è stato coinvolto nella stesura del manoscritto;
PFL concepito dallo studio e ha partecipato nel suo design in tutte le nazioni gli autori hanno letto. e approvato il manoscritto finale.

• Previous:Leggibilità dei materiali sanitari pediatrici per care
• Next:manifestazioni orali di infezione da HIV nei bambini e negli adulti che ricevono terapia antiretrovirale altamente attiva [HAART] a Dar es Salaam, Tanzania