Abstract
sfondo
Nel corso degli anni, grandi sforzi sono stati fatti per registrare la frequenza delle schisi orofacciali in diverse popolazioni. Tuttavia, pochi studi sono stati in grado di spiegare la eziologico e fenotipica eterogeneità di queste condizioni. Così, i dati di casi con schisi oro-facciali sindromiche dai grandi studi di popolazione non sono frequenti.
Metodi
clinicamente riconosciute e comunicate sindromi e delle associazioni anche labioschisi con o senza palatoschisi e altre anomalie congenite sono stati selezionati dal ungherese congenita anomalia del Registro di sistema (HCAR) tra il 1973 e il 1982 e tassi di prevalenza sono stati calcolati.
Risultati
su 3.110 casi segnalati ad avere schisi oro-facciali, 653 avevano più anomalie congenite. Di questi, 60 (9,2%) avevano un noto eziologia (monogenica: 25 o 3,8%, cromosomica: 31 o 4,7%, teratogeni: 4 o 0,6%). Settanta-tre soggetti (11,2%) hanno avuto schisi oltre alla fessura orale. anomalie scheletriche sono state le malformazioni più comuni tra i casi con labioschisi con /senza palatoschisi (CL /P) e palatoschisi (CP). Disturbi del sistema nervoso centrale e malformazioni cardiovascolari sono stati spesso associati.
Conclusione
I sistemi di sorveglianza, come il HCAR, forniscono informazioni utili su tassi di prevalenza di anomalie congenite in una popolazione. Tuttavia, in un settore dove le nuove sindromi vengono scoperti e le classificazioni aggiornate regolarmente, questi tassi dovrebbero essere accettate solo come provvisorio. Sfondo
È stato conosciuto per più di 80 anni che labioschisi con o senza palatoschisi ( CL /P) e isolata palatoschisi (CP), denominati collettivamente palatoschisi (OCS), sono spesso associati con anomalie congenite [1]. La prevalenza di anomalie associate in soggetti con OC varia ampiamente dal 6% al 63%; tuttavia, quando ripartite da sottotipo, è chiaro che sono molto più frequenti nei pazienti con CP isolato (13-50%) rispetto ai pazienti con labbro leporino (CL) (7% -13%) o pazienti con labbro leporino e palato (CLP) (2% -26%) [1-7]. Le fonti di variazione Recentemente sono state descritte da Wyszynski et al. [1] come 1) differenze nella definizione di caso e di inclusione /criteri di esclusione, 2) quanto tempo dopo i casi di nascita sono esaminati, 3) la variabilità di espressione clinica di anomalie associate, 4) conoscenze e tecnologie disponibili per la produzione di sindrome di delineazione, 5) la selezione dei pazienti, fonti di accertamento, e la dimensione del campione, 6) le differenze di popolazione veri e le variazioni di frequenza nel tempo.
La valutazione dei pazienti con anomalie congenite multiple (MCA) è di fondamentale importanza perché 1. tutti sbilanciati aberrazioni cromosomiche e autosomica la maggior parte delle mutazioni genetiche e teratogeni producono sindromi. Pertanto, gli ICM sono indicatori sensibili della mutageni germinali e teratogeni [8]. 2. La definizione di un MCA-entità facilita una migliore comprensione della fenotipica spettro, prognosi e l'origine della condizione. Questi ultimi possono essere di grande importanza nella consulenza genetica o per individuare nuovi agenti teratogeni. 3. sforzi di mappatura genica per alcune di queste condizioni potrebbero diventare fattibile dopo l'identificazione delle famiglie informative.
L'obiettivo di questo lavoro è quello di descrivere i casi con condizioni operative e le anomalie associate identificate in un grande registro difetti di nascita basati sulla popolazione in Ungheria .
Metodi
casi ammissibili erano neonati con OC e almeno un altro anomalia congenita identificati dai registri della nazione-based "ungherese congenita anormalità Registro di sistema" (HCAR; [9]) e nati tra il 1973 e il 1982. Nessun dati sono stati raccolti dopo 1982. la notifica da parte dei medici di casi con difetti alla nascita strutturali (ad esempio, anomalie congenite) al HCAR era obbligatorio durante quel periodo di tempo. La maggior parte dei casi sono stati notificati dagli ostetrici, dal momento che in Ungheria praticamente tutte le consegne avvengono nelle cliniche ostetriche pazienti ricoverati, o da pediatri che lavoravano nelle unità neonatali di cliniche ostetriche ospedaliere e le varie cliniche pediatriche di degenza e ambulatoriali. Durante il periodo di studio, l'autopsia è stato richiesto per tutte le morti infantili, ed è stata spesso praticata per feti nati morti. Patologi inviato una copia di ogni rapporto dell'autopsia al HCAR se sono stati individuati tutti i difetti di nascita. Il totale registrato (+ nascita fetale) prevalenza di casi con CL /P e con CP isolato era rispettivamente di 1,01 e 0,35 per 1.000 neonati (neonati nati vivi, feti nati morti e malformazioni da gravidanze elettivamente-terminati),. Circa il 95% dei casi con CL /P e quasi il 90% dei casi con CP isolati sono stati segnalati alla HCAR durante i 10 anni del periodo di studio [9]. Sulla base delle notazioni clinici disponibili, ogni caso è stato assegnato ad una delle tre categorie:
1) non specificati anomalie congenite multiple. Questi casi avevano tali informazioni limitate che non era possibile distinguere il tipo di malformazioni presenti. informazioni nuove o complementari è stato richiesto dai clinici. Di 6.641 casi totali con anomalie congenite multiple segnalati alla HCAR, 131 soggetti (2,0%) erano in questa categoria.
2) non identificati (ma specificati) anomalie congenite multiple. Questi casi hanno avuto informazioni sulle anomalie associate, ma non è stato possibile distinguere tra la sindrome, la sequenza, e di associazione. Molti tentativi sono stati fatti per porre rimedio a questa situazione: (a) una copia dei dettagliato Record necroscopico è stato richiesto dal patologo quando il caso è scaduto (morte nato morto o neonato). record di patologia sono stati ricevuti in 88% dei casi; (B) i casi che hanno elencato lussazione congenita dell'anca (principalmente la displasia dell'anca o Ortolani positività), piede torto, congenita ernia inguinale, o qualche altro lieve anomalia congenita erano anche parte di uno studio sulle anomalie congenite posturali [10], che ha fornito Informazioni aggiuntive; (C) altri casi con anomalie congenite multiple che sono sopravvissuti al periodo infantile sono stati ufficialmente di cui uno degli otto più anomalie congenite centri di esame, che funzionava come parte del HCAR. Ogni centro ha un bacino di utenza circoscritta ed era dotato di adeguate strutture di laboratorio per effettuare analisi cromosomica, esami sierologici (ad esempio, per la rosolia e citomegalovirus, toxoplasmosi, ecc), e alcuni test biochimici. L'esame clinico da un dysmorphologist è stato combinato con la consulenza multidisciplinare in materia possibile il trattamento e la prognosi per il paziente, così come per quanto riguarda il rischio di recidiva in ulteriori gravidanze [11]; (D) di tanto in tanto, i record di informazioni sufficienti, ma nessuna diagnosi. Di 17 casi con OC, quattro casi sono stati poi identificati come aventi una sindrome (displasia-CL Ectrodattilia-ectodermica /P, Meckel, Mohr, e Roberts) e uno aveva una associazione (schisi) [8]. Infine, (e) i casi nati tra il 1980 e il 1982 sono stati studiati ulteriormente, nel contesto di uno studio epidemiologico separata effettuato-out tra il 1982 e il 1983. Un questionario strutturato e una lettera esplicativa sono stati spediti ai genitori di questi casi sollecitando informazioni sui loro bambini condizione. Le informazioni raccolte hanno consentito di confermare o modificare alcune diagnosi. Di 6.641 casi totali con anomalie congenite multiple riferito al HCAR, 3.393 soggetti (51%) aveva identificato ma specificato MCA.
3) sindromi o associazioni identificati. Questi casi sono stati accettati senza ulteriore follow-up sulla base della documentazione clinica. Di 6.641 casi totali con anomalie congenite multiple segnalati alla HCAR, 3.117 soggetti (47%) sono stati in questa categoria.
Risultati
Il set di dati costituiti 65,923 casi con anomalie congenite nati tra il 1973 e il 1982. Il numero dei nati vivi nel corso il periodo di studio è stato 1.667.166, con una conseguente prevalenza di casi con anomalie congenite di 39,5 per 1.000 o ≈ 4% nati vivi. Il numero di casi confermati, con più di una anomalia congenita era 6.641 (prevalenza alla nascita: 3,98 per 1000 o il 10% di tutte le anomalie). La natimortalità e tassi di mortalità infantile per i casi con anomalie congenite multiple erano 8,67% e 23,8%, rispettivamente, che sono circa 10 volte superiori rispetto ai corrispondenti dati nazionali per il periodo di studio. La rosa della 6.641 casi con più di una anomalia, 2.341 hanno avuto una sindrome, 776 un'associazione, 131 erano non specificata, e 3.393 sono stati identificati. Dei 3.110 casi con CO, 2.457 o ≈ 80% OC sono stati isolati (non sindromica e sequenze) e 653 avevano anomalie congenite multiple (sindromici e associazioni) (Tabella 1). In quest'ultimo gruppo, 60 (9,2%) avevano un noto eziologia (monogenica: 25 o 3,8%, cromosomica: 31 o 4,7%, teratogeni: 4 o 0,6%) (Tabella 2). Ci sono stati 73 casi (11,2%) con OC associati a schisi. I restanti 520 casi con OC e altre anomalie (351 CL /P e 169 CP) sono stati identificati (verba
, ad eziologia sconosciuta) .table 1 I casi con palatoschisi isolate (OCS) e con OC più altre anomalie congenite nel ungherese congenita anomalia Registro di sistema (HCAR), 1973-1982.
Categoria
Gruppo
Numero
Prevalenza *
isolato
|
Labioschisi con o senza palatoschisi (CL /P)
1.687
1.02
Labioschisi solo
607
0,36
labio-palatoschisi
1.080
0.65
posteriore palatoschisi solo
632
0.38
sequenza di Robin
99
0,06
ADAM sequenza (n = 31
)
|
|
tra cui fessure orali atipici
10
0,01
Oloprosencefalia (n = 38
)
|
|
compresi schisi oro-facciali
12
0,01
Altro (mediana, obliqua, ecc)
17
0,01
subtotale
2.457
1.47
multiple anomalie congenite
|
|
CL /P in entità riconosciute
83
0.05
CL /P a soggetti indeterminati
351
0,21
CP in entità riconosciute
48
0.03
CP non identificato entità
169
0.10
sequenza di Robin nella sindrome riconosciuta
2
0.00
totale
653
0.39
Tutti i casi
3.110
1.87
* per 1.000 nati vivi
Tabella 2 eziologia di sindromi riconosciute e delle associazioni in tutto il datatset HCAR e tra i soggetti con OC.
eziologico Entity
intero set di dati
soggetti con OC
mendeliana Sindromi
|
|
tipo Stickler I *
Pagina 4
2
Faciogenitopopliteal
2
2
Ectrodattilia, displasia ectodermica, CL /P
6
6
displasia diastrofica
2
1
Meckel
28
4
Orofaciodigital tipo II
5
5
Roberts
4
4
Orofaciodigital tipo I
9
1
Totale parziale
60
25
cromosomica
|
|
Trisomia 13
35
29
Trisomia 18
22
1
Le eliminazioni
25
1
subtotale
82
31
Teratogeno
|
|
Hydantoin
4
4
Associazioni
|
|
schisi
130
73
totale
276
133
* sindrome di Stickler incluso Robin sequenza
maggior parte dei casi con non identificati schisi oro-facciali sindromiche avevano rilasciato un totale di 2 malformazioni. Ci sono stati 181 soggetti con non identificato sindromica CL /P e solo 1 altro malformazioni (o 51,6% di tutti i non identificati sindromico CL /P). Analogamente, vi erano 81 soggetti con identificato CP syndromic e solo 1 altra malformazione (o 47,9% di tutto CP sindromica identificato) (Tabella 3). In identificati sindromiche casi /P CL, le combinazioni più frequenti erano con anomalie del sistema circolatorio cardiaco o (n = 37
, tasso: 7,2 /100.000 nati), piede torto (n = 21, frequenza: 3,1 /100.000 nati ), idrocefalo congenito (n = 22
, rate: 3.0 /100.000 nati), e polidattilia in mano o un piede (n = 18
, rate: 3.0 /100.000 nati). Le combinazioni più comuni in quelli con non identificato CP sindromica erano anomalie del sistema circolatorio cardiaco o (n = 24
, rate: 4.5 /100.000 nati), piede torto (n = 16, frequenza: 2.4 /100.000 nati), congenita anomalie dell'orecchio (n = 4
, rate: 1.4 /100.000 nati), e anomalie del sistema scheletrico, in particolare della colonna vertebrale, le costole, e lo sterno (n = 3
, rate: 1.1 /100.000 nati). Tabella 3 Frequenza (e percentuale) di anomalie nei casi con CL /P non isolato e CP di eziologia non identificato.
totale serie di anomalie
non identificato eziologia CL /P
eziologia non identificato CP
2
181
51.6
81
47.9
3
81
23.1
31
18.3
4
40
11.4
28
16.6
5
21
6.0
17
10.1
6
16
4.5
8
4.7
7 o più
12
3.4
4
2.4
totale
351
100,0
169
100,0
C'erano 81 e 31 pazienti con un totale di tre anomalie congenite tra cui sindromico non identificato CL /P, rispettivamente, e CP, (Tabella 3). In questi casi, le anomalie coesistenti più comuni per CL /P erano del sistema cardiaco e circolatorio (n
= 17), polidattilia (n
= 13) e la riduzione degli arti (n = 12
), mentre solo anomalie del sistema cardiaco e circolatorio erano frequenti tra i pazienti con CP (n
= 11). Centosettanta una soggetti con non identificato CL /P e 88 con CP aveva quattro o più anomalie; tuttavia, c'erano alcune combinazioni ripetute:
2 casi con CL, cardiopatia congenita, polidattilia, e idrocefalo,
2 casi con CP, polidattilia, ano-rettale atresia /stenosi, e anomalie branchiali,
2 casi con CP, idrocefalo, e anomalie del sistema scheletrico e digerente, e vendere 2 casi con CP, anomalie del diaframma e dell'orecchio e agenesia renale /disgenesi.
tabella 4 presenta la frequenza di malformazioni dal sistema organo colpito nei bambini con anomalie congenite multiple e schisi orofacciali. Malformazioni del sistema scheletrico erano il più comune in entrambi /P e CP soggetti CL, seguita da CNS e cardiovascolari tra il primo e cardiovascolare e nervoso centrale e urogenitale nel latter.Table 4 Frequenza (e percentuale del totale) di malformazioni colpita dal sistemi d'organo in soggetti con anomalie congenite multiple.
|
CL /P (n = 436
)
CP (n
= 217)
Entrambi (n = 653
)
sistema nervoso centrale
158 (20,6)
44 (11.1)
202 (17,4)
Eye
36 (4.7)
7 (1.8)
44 (3.8)
Ear
32 (4.2)
23 (5.8)
55 (4.7)
Face-collo
16 (2.1)
22 (5.5)
38 (3.3)
sistema cardiovascolare
119 (15.6)
75 (18,9)
194 (16,7)
sistema respiratorio
4 (0,5)
Pagina 4 (1.0)
8 (0,7)
sistema digerente
51 (6.7)
30 (7.5)
81 (7.0)
urogenitale sistema
88 (11.5)
44 (11.1)
132 (11.3)
scheletrico (compreso arto deficit)
191 (25,0)
121 (30,5)
312 (26,8)
pelle
0 (0.0)
1 (0,2)
1 (0,1)
parete addominale /diaframma
46 (6.0)
15 (3.8)
61 (5.2)
Altro †
24 (3.1)
11 (2,8)
35 (3.0)
numero totale di malformazioni
765
397
1.162
† include congenita ernia inguinale.
Discussione
l'obiettivo principale di questo articolo è stato quello di presentare e di prevalenza di base caratteristiche dei casi con CO sindromiche e anomalie associate nel set di dati HCAR. Il HCAR è un'ottima fonte di casi perché si basa popolazione (1), (2) da una popolazione ben definita etnicamente omogenea, (3) con una prevalenza nascita elevata registrata di casi con difetti congeniti rispetto ad altri registri ( circa il 4%) indica una constatazione quasi completa, e (4) le diagnosi cliniche hanno un alto livello di precisione [12]. Tuttavia, il HCAR ha due grandi punti deboli: in primo luogo, le informazioni sui casi si basa sulla comunicazione fatta da diverse migliaia di medici che hanno esperienza irregolare con i bambini con dismorfismi. In secondo luogo, l'accertamento ha coperto un periodo in cui molte delle sindromi cranio-facciali noti oggi non era stato ancora delineato.
Di 653 casi con OC e anomalie congenite multiple, solo 133 (20,4%) erano parte di una entità eziologico nota (tabella 2 ). Tra i 60 casi sindromici mendeliana l'intero set di dati HCAR, 25 inclusi OC (41,7%). Durante il periodo di accertamento (1973-1982), oltre 100 sindromi compresi i CO sono stati riportati in letteratura [13]. Tuttavia, molti non sono stati diagnosticati e /o notificate alla HCAR. Due esempi sono la der sindrome Woude Van, che è una condizione autosomica dominante relativamente comune con CL /P [14] ed è assente nel HCAR e lo spettro oculo-atrio-vertebrali (precedentemente noto come sindrome di Goldenhar), frequentemente associata con oro-facciale fessure, anche inesistenti nel HCAR. In altri casi, sembra che ci sia un eccesso di segnalazione di determinate condizioni. Per esempio, ci sono 28 casi di sindrome di Meckel nel HCAR, con 4 casi, tra cui OC, una combinazione rara.
La percentuale di anomalie cromosomiche segnalati alla HCAR è più basso del previsto e schisi oro-facciali non fanno eccezione. Questo potrebbe essere dovuto a una delle seguenti tre fatti: (1), anche se l'analisi cromosomica è stato raccomandato in tutti i casi con anomalie congenite multiple, questo consiglio è stato raramente seguite, (2) casi con anomalie congenite multiple avevano un alto tasso di mortalità perinatale e cariotipo era raramente eseguita in questi casi, e (3) ha recentemente sviluppato tecniche sensibili cromosomiche diagnostici, come ibridazione in situ fluorescente (FISH), non erano disponibili durante il periodo di studio. Pertanto, il relativamente comune delezione 22q11.2 osservato nei pazienti con OC (in precedenza nota come sindrome velocardiofacial o Di sindrome di George) non è stato identificato. Questo potrebbe spiegare la nostra scoperta di anomalie cromosomiche in solo il 4,7% dei casi con ICM, significativamente meno di altri studi di popolazione (ad esempio, Tolarova e Cervenka: 8,8% [7], Stoll et al .: 7,8% [15]) .
Tutti i quattro casi causati da teratogeni sono stati identificati come sindrome fetale da idantoina (Tabella 2). La sindrome alcolica fetale è stata notificata molto raramente al HCAR. Tra i casi con embriopatia diabetica, schisi oro-facciali non sono stati registrati e, pertanto, non sono incluse in questo rapporto. La raccolta e l'analisi delle informazioni sulla storia della gravidanza, compreso l'uso della droga materna, aiuterebbe a identificare sindromi conosciute o nuove causate da teratogeni. Questa è stata la motivazione principale per l'istituzione del caso-controllo programma di sorveglianza del congenita Anomalie in Ungheria [9].
Di 130 casi con l'associazione schisi, 55 (42,3%) avevano CL /P e 16 aveva CP (12.3 %). Questa associazione era stata originariamente descritto da uno di noi, quando è stato notato che ci sono stati casi con difetti del tubo neurale (anencefalia, encefalocele, spina bifida cistica), OC, onfalocele, e ernia diaframmatica associati tra loro molto più frequentemente rispetto al previsto tariffe combinazione casuale [16]. è stato trovato nessun altra associazione con contraccettivi orali.
La valutazione di questi risultati suggeriscono che il registro ungherese probabilmente sotto-segnalato anomalie cromosomiche. Questo potrebbe essere dovuto alle seguenti: in primo luogo, la HCAR è un registro della sezione trasversale; in tal modo, la sua è limitata nella sua capacità di ottenere descrizioni cliniche dettagliate di ogni bambino con una sindrome, tra cui i raggi X, cariotipo, o screening per la cancellazione 22q11.2. In secondo luogo, HCAR casi accertati tra il 1973 e il 1982. Lo sviluppo di migliori strumenti molecolari e citogenetiche nel 1980, che ha portato all'individuazione di eziologia di molte condizioni di origine non identificata in precedenza, potrebbe spiegare alcuni errori di classificazione.
Conclusione
La descrizione delle anomalie dei componenti nei casi con anomalie congenite multiple può aiutare a identificare le entità riconoscibili e delineare nuove sindromi. Questa conoscenza può essere utilizzato per comprendere meglio i bisogni della popolazione (ad esempio, la diagnosi, la prognosi, consulenza) e di sviluppare politiche per l'assistenza sanitaria. Per avere successo, i sistemi di difetti alla nascita di sorveglianza deve includere sperimentato dysmorphologists up-to-date con i più recenti strumenti e le definizioni diagnostiche [1]. L'impegno con i grandi registri multinazionali, come la Research Collaborative International sulla craniofacciale anomalie progetto sostenuto dalla Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) [17], sarebbe di beneficio per tutti pure. È necessario, dunque i lettori a notare che nel set di dati HCAR, che contiene vicino ai 66.000 anomalie congenite (4% del totale dei nati vivi), quasi il 10% di questi ha avuto più di una anomalia e più della metà di questi non è destinata al una particolare sindrome o associazione. Questo in sé indica la necessità di uno sforzo globale per migliorare la sensibilità e la specificità della diagnosi. La nostra speranza è che le informazioni visualizzate in questo documento contribuirà ad aumentare tale consapevolezza.
Dichiarazioni
Ringraziamenti
Parte di questo lavoro è stato finanziato da un contratto dal Massachusetts Center for Birth Defects ricerca e la prevenzione della Massachusetts Dipartimento di sanità pubblica (a DFW) e da una Peer Foundation /palatoschisi Fondazione eziologia Grant (a DFW).
interessi concorrenti
L'autore (s) dichiarano di non avere interessi in gioco.
Autori 'contributi
AS, DFW, e AEC concepito lo studio e ha partecipato nella sua progettazione e il coordinamento e redatto il manoscritto. AEC ha coordinato la raccolta complessiva dei dati. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.
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