Abstract
sfondo
Lo scopo di questo studio retrospettivo è stato quello di valutare la sopravvivenza degli impianti dentali posto dopo chirurgia ablativa, in pazienti . affetti da cancro orale trattati con o senza radioterapia
Metodi
Abbiamo raccolto i dati di 34 soggetti (22 femmine, 12 maschi; età media: 51 ± 19) con i tumori maligni orali che erano stati trattati con la chirurgia ablativa e ricevuti riabilitazione implantare tra il 2007 e il 2012. postoperatoria radioterapia (meno di 50 Gy) è stato consegnato prima il posizionamento dell'impianto in 12 pazienti. Un totale di 144 impianti in titanio sono stati collocati, con un intervallo minimo di 12 mesi, in osso residuo irradiato e non irradiato.
Risultati
perdita impianto è stato dipende dalla posizione e la posizione degli impianti (P = 0.05- 0.1). Inoltre, la sopravvivenza degli impianti dipendeva dal fatto che il paziente aveva ricevuto radioterapia. Questo risultato era statisticamente significativa (P & lt; 0,01). Se l'impianto è stato caricato un altro altamente significativa (P & lt; 0,01) fattore determinante di sopravvivenza. Abbiamo osservato risultati significativamente migliori quando l'impianto non è stato caricato fino ad almeno 6 mesi dopo il posizionamento
. Conclusioni
Anche se il disegno retrospettivo di questo studio potrebbe essere influenzata da bias di selezione e di informazione, possiamo concludere che un protocollo di carico differita dare le migliori possibilità di osteointegrazione dell'impianto, stabilità e, in ultima analisi, riabilitazione dentale efficace.
Parole chiave
impianti dentali osteointegrazione radiazione di fondo
cancro testa a testa è il tumore più comune in tutto il mondo con un'incidenza globale stimato di 500.000 nuovi casi ogni anno, tre quarti dei quali sono nei paesi sottosviluppati. La stragrande maggioranza (circa il 90%) dei tumori della testa e al collo sono carcinomi a cellule squamose [1]. Secondo una recente revisione, negli Stati Uniti il tasso di sopravvivenza a 5 anni della testa e del collo è 57% [2]. I pazienti con cancro orale sono comunemente trattati con una combinazione di radioterapia e chirurgia ablativa. Dopo l'intervento chirurgico del cancro radicale, la riabilitazione orale di un paziente è una procedura impegnativa. A seguito di radiazioni e la resezione chirurgica, la maggior parte dei pazienti soffrono di difetti del tessuto molle e duro con conseguente disabilità funzionali e deformità estetica [3]. riabilitazione dentale con protesi convenzionali può essere compromessa o precluso dai cambiamenti svantaggiose in anatomia orale, e la radioterapia può produrre mucosite, xerostomia e interruzione dei processi di guarigione ossea [3]. In questa situazione, impianti dentali può potenzialmente causare una riabilitazione orale più efficace in termini di masticazione, estetica e funzione di discorso. Tuttavia, anche il trattamento implantare in pazienti affetti da cancro orale è difficile perché l'osso in cui vengono inseriti gli impianti dentali è stato spesso nel campo di irradiazione, o sia innestato. Fallimento dell'impianto aumenta quando essi sono posti in osso irradiato [3], in parte perché la radioterapia può provocare fibrosi progressiva dei vasi e dei tessuti molli, che porta alla capacità di guarigione diminuita. In aggiunta radiazioni impedisce l'osteointegrazione degli impianti, riducendo la vascolarizzazione dell'osso, clinicamente espresso come osteoradionecrosi. L'interazione tra le radiazioni ionizzanti e dei tessuti provoca danni al tessuto osseo, periostio, e del tessuto connettivo della mucosa e l'endotelio dei vasi, che nelle fasi successive conduce a ipossia, ipocellularità e hypovascularity nei tessuti colpiti, e la perdita di resistenza contro infezioni e traumi [4, 5]. Tissue deiscenza e osteoradionecrosi possono verificarsi, e spesso porta alla perdita dell'impianto. trattamento Implant dei pazienti irradiati dipende questioni come i tempi di posizionamento dell'impianto in relazione alla radioterapia, la anatomico prescelto per il posizionamento dell'impianto, la dose di radiazione a detto sito e il conseguente rischio di osteoradionecrosi [6, 7]. Lo scopo del presente studio, valutiamo la sopravvivenza di impianti dentali in pazienti affetti da cancro orale, trattati con chirurgia e radioterapia.
Metodi
Questo studio è stato condotto uno studio retrospettivo presso il Dipartimento di Scienza orale e maxillofacciale , Sapienza Università di Roma. I dati sono stati raccolti per un periodo tra il 2007 e il 2012. Lo studio comprendeva 34 soggetti (22 femmine, 12 maschi) affetti da tumori maligni orali (22 nella mandibola /pavimento della bocca, 12 nella mascella) che ha subito la riabilitazione implantare. I pazienti avevano subito un intervento chirurgico ablativo, con o senza radioterapia aggiuntiva. Lo studio è stato approvato dal Comitato Etico alla "Sapienza" Università di Roma (rif. N ° 3452). Tutti i soggetti hanno dato il loro consenso informato firmato per procedura medica e chirurgica e per l'utilizzo dei dati in questa ricerca. L'età media dei pazienti al momento dell'intervento era di 51 ± 19 anni. Sono stati esclusi i pazienti con determinate malattie sistemiche (diabete non controllato mellito) e fumatori [8]. Il tumore più prevalente diagnosticato era carcinoma a cellule squamose (n = 16). Altri tipi di tumore sono stati: ameloblastoma (n = 6); osteosarcoma (n = 4); adenoma pleomorfo (n = 4); displasia fibrosa (n = 2); e angiofibroma nasofaringeo (n = 2). difetti orofacciali in 26 pazienti sono stati ricostruiti microchirurgicamente utilizzando una serie di tecniche lamellari revasculated (Figura 1). Un totale di 168 impianti in titanio sono stati inseriti nel osso residuo irradiati o non irradiato, con un intervallo minimo di 12 mesi tra irraggiamento e il posizionamento dell'impianto. Questa procedura è stata eseguita da un chirurgo orale esperto (G.P). La lunghezza minima dell'impianto era di 10 mm. In questo studio, indirettamente osso irradiato è stato considerato come non irradiato. L'intervallo di tempo tra la chirurgia radicale orale del cancro, la radioterapia e posizionamento degli impianti, rispettivamente, variava da 12-89 mesi. Dopo che i pazienti sottoposti a impianto di collocamento per un follow-up di routine a 1 mese, 3 mesi, 6 e 12 mesi che svolgono una radiografia intraorale. .
Sulla base dei risultati istologici, la radioterapia post-operatoria è stato fissato in conformità con le linee guida NCCN [9].
Considerando questo, la radioterapia postoperatoria (meno di 50 Gy) è stato consegnato prima di posizionamento dell'impianto a 12 pazienti e è stato consegnato in frazioni di 2 Gy dato al giorno per 5 giorni alla settimana (Tabella 1). Gli impianti OSSEOTITE® (3i Biomet, Palm Beach Gardens, FL, USA) sono stati realizzati in titanio commercialmente puro (grado IV) trattati con una specifica, proprietaria dual protocollo acido-incisione. Il protocollo di acido etch non include i coronali 3 mm di superficie del titanio, che viene lavorata, invece. Tutti gli impianti (n = 168) sono stati collocati in mascelle affetti da resezione chirurgica. Ci sono stati 152 e 16 impianti inseriti in osso non irraggiato e irradiato, rispettivamente. La stabilità primaria dell'impianto è stata valutata misurando la coppia al momento dell'inserimento. Il livello di coppia non era superiore di 40 Nm. Abbiamo previsto di utilizzare questi impianti come monconi per overdenture rimovibile (12 pazienti), protesi fisse avvitate (11 pazienti) e protesi supportate da impianti cementate (11 pazienti). sopravvivenza degli impianti è stata valutata in cinque diversi sottogruppi: posizione (mascellare vs
mandibola.); sito implantare (anteriore vs
posteriore.); genere (maschi vs
femminile.); radioterapia (irradiati vs
non irradiato.); e dopo il caricamento iniziale (immediata, & lt; 6 mesi, 6 mesi, e & gt; 6 mesi) (Figura 2). Per quanto riguarda le condizioni parodontali, i pazienti sono stati seguiti da un igienista orale prima di interventi chirurgici, in cui i pazienti hanno ricevuto istruzioni per mantenere la salute orale e la cura. Gli elementi dentari parodontally compromessi sono stati estratti pure. Dopo l'intervento chirurgico di igiene orale follow-up è stato eseguito ogni 3 mesi nel primo anno dopo l'impianto e ogni 6 mesi. I pazienti sono stati valutati a ogni revisione con l'esame clinico e radiografico. Gli impianti sono stati considerati per avere successo quando non c'erano lamentele dei pazienti, la mobilità dell'impianto, perimplantiti [7]. Il tempo di sopravvivenza è stata misurata da impianto iniziale sia al fallimento (rimozione) o l'ultima revisione dell'impianto. Nel presente studio, abbiamo considerato estetica e caratteristiche funzionali per ogni paziente per ottimizzare i risultati della riabilitazione finale implantoprotesica. Abbiamo usato protesi parziali o complete rimovibili esistenti dei pazienti come modelli per la pianificazione degli impianti. Di conseguenza, il trattamento implantare stato "protesicamente guidato". Figura 1 paziente affetto da carcinoma a cellule squamose. a) intraorale immagine del carcinoma a cellule squamose, b) radiografia ortopanoramic dopo la chirurgia ablativa.
Tabella 1 I pazienti e le caratteristiche di radiazione
paziente
dose di radioterapia (Gy)
frazionamento standard terapia (2 Gy al giorno) /Hyperfractioned terapia
1
50
terapia frazionamento standard
2
50
terapia frazionamento standard
3
44
terapia frazionamento standard
4
48
terapia frazionamento standard
5
48
terapia frazionamento standard
6
44
terapia frazionamento standard
7
48
terapia frazionamento standard
8
44
terapia frazionamento standard
9
50
terapia frazionamento standard
10
48
terapia frazionamento standard
11
40
frazionamento standard terapia
12
50
terapia frazionamento standard
Figura 2 paziente dopo protesi riabilitazione supportata da impianti. a) impianti posizionati nella mascella dopo la ricostruzione lembo revasculated, b) radiografia panoramica finale con impianti ossointegrated, c) a supporto implantare protesi.
L'osservazione periodo di dire dopo la radioterapia era 39,5 mesi, con una deviazione standard di 22, 8 mesi. Inoltre, il periodo di osservazione medio dopo il posizionamento dell'impianto è 22,9 mesi con un SD di 15,5 mesi.
Analisi statistica
Implant sopravvivenza è stata valutata nei sottogruppi di cui sopra. L'ipotesi nulla di indipendenza tra la sopravvivenza degli impianti e dei vari fattori sono stati testati con il test chi-quadro di Pearson [10]. Abbiamo anche utilizzato il test esatto di Fisher [11] per i dati di conteggio, come il test chi-quadro può essere fuorviante quando la frequenza in una singola cella è inferiore a 5 unità.
Risultati
Sedici impianti (9,5%) non è riuscito nel corso il periodo di studio: sei durante la fase di guarigione, due durante la fase di carico e otto dovuta alla recidiva di cancro. Nella mandibola, sono stati inseriti 96 impianti: 28 anteriormente e 68 posteriormente. Nella mascella, sono stati inseriti 72 impianti: 26 anteriormente e 46 posteriormente. In 34 pazienti, il trattamento protesico iniziale è stata mantenuta per tutto il periodo di osservazione. Due pazienti hanno avuto recidive del loro cancro, che ha richiesto un secondo intervento chirurgico durante il quale sono stati rimossi tutti gli otto impianti mandibolari. Deiscenza con disturbato la guarigione della ferita si è verificato in quattro pazienti irradiati, mentre deiscenza e comunicazione oroantral è stata osservata in due pazienti irradiati.
La frequenza e la distribuzione di impianto perso tra la popolazione è indicato nella tabella 2 2.Table frequenza e la distribuzione di impianto perso tra la popolazione
Meno 30
30-60
Più 60
totale
Frequenza
F
0
0
10
10
M
0
2
4
6
Total
0
2
14
16
Percentage
F
0,0%
0,0%
62,5%
62,5%
M
0,0%
12,5%
25,0%
37,5%
Total
0,0%
12,5%
87,5%
100,0%
Analisi descrittiva di questi fattori è mostrato nelle Tabelle 3,4,5 e6. Nel complesso, la sopravvivenza impianto non dipendeva dal fatto che l'impianto è stato posto nella mascella o mandibola (tabella 3; p & gt; 0,1). Tuttavia, c'è stata una significativa correlazione tra il tasso di perdita dell'impianto mandibolare e la posizione dell'impianto, con tutti gli impianti in mancanza di essere in una posizione posteriore (tabella 3; p = 0,05-0,1). Al contrario, non vi era alcuna correlazione sia nel mascellare o mandibolare tra un superstite impianto e la sua posizione di collocamento (Tabella 4; p & gt; 0,8). Inoltre, la sopravvivenza degli impianti è stata significativamente legato con la radioterapia (p & lt; 0,01): gli impianti in osso non irradiato prevalentemente sopravvissuti, mentre altri impianti in osso irradiato fallito (Tabella 5). Infine, la sopravvivenza dell'impianto è fortemente dipendente dal periodo di intervallo prima di caricarla. (Tabella 6; p & lt; 0,01) .table 3 impianti per la sopravvivenza (sì o no) e la posizione (mandibola, della mascella), Odds ratio: 0,4137,915 mila, valore p = 0,1845
Mandibola
Maxilla
totale
Sì
84 (50,0%)
68 (40,5%)
152 (90,5%)
No
12 (7,1%)
4 (2,4%)
16 (9,5%)
totale
96 (57,1%)
72 (42,9%)
168 (100,0%)
Anterior
0
2
2
Posterior
12
2
14
Total
12
4
16
Odds ratio:. 0.4137915, p-value = 0,1845
Di seguito, gli impianti perso per località (mandibola, della mascella) e la posizione (anteriore, posteriore). odds ratio = 0 p-value = 0,05. impianti
Tabella 4 sopravvissuto dalla posizione (mandibola, della mascella) e la posizione (anteriore, posteriore)
Anterior
Posterior
Total
Mandible
28
56
84
Maxilla
24
44
68
Total
52
100
152
anteriore
posteriore
totale
Mandible
18,40%
36,80%
55,30%
Maxilla
15,80%
28,90%
44,70%
Total
34,20%
65,80%
100,00%
odds ratio: 0.9171932 p-value = 0,8641
Tabella 5 impianti per la sopravvivenza (sì o no) e radioterapia (non irradiato, osso irradiato)
Non. irradiated
Irradiated
Total
Yes
113
39
152
No
4
12
16
Total
117
51
168
Non irradiato
irradiata
totale
Yes
67,30%
23,20%
90,50%
No
2,40%
7,10%
9,50%
Total
69,60%
30,40%
100,00%
Odds ratio:. 8.561084 p-value = 0.0001423
Tabella 6 impianti per la sopravvivenza (sì o no) e il numero di impianti caricati in tempi diversi (immediati, meno di 6 mesi, 6 mesi, più di 6 mesi)
immediata
Meno di 6 mesi
6 mesi
Più di 6 months
Total
Yes
44
17
52
39
152
No
4
8
4
0
16
Total
48
25
56
39
168
immediata
Meno di 6 mesi
6 mesi
più di 6 mesi
totali
Yes
26,20%
10,10%
31,00%
23,20%
90,50%
No
2,40%
4,80%
2,40%
0,00%
9,50%
Total
28,60%
14,90%
33,30%
23,20%
100,00%
Discussione
Gli impianti dentali svolgono un ruolo cruciale nella terapia di pazienti affetti da tumori maligni della regione testa-e-collo. L'obiettivo della riabilitazione implantare è di migliorare la qualità della vita di questi pazienti consentendo una corretta conservazione di protesi rimovibile e una riduzione del carico posto sui tessuti molli vulnerabili [12]. Diversi fattori influenzano la sopravvivenza dell'impianto, soprattutto quando i pazienti sottoposti a rimozione chirurgica delle neoplasie. In effetti, l'esperienza del chirurgo, qualità dell'osso, e gli aspetti tecnici quali lunghezza dell'impianto, del diametro e stabilità primaria ogni giocano un ruolo cardine. Dopo l'intervento chirurgico del cancro orale, altri fattori influenzano l'osteointegrazione dell'impianto, come ad esempio la topografia ossea e applicate dose di radiazioni [13]. Inoltre, cattive condizioni di salute generale, diminuita l'igiene orale, il fumo e l'abuso di alcool tutto Ridurre la sopravvivenza dell'impianto. La terapia
radioterapia è spesso la prima linea di terapia per i pazienti con tumore della testa e del collo ed è spesso usato in aggiunta alla escissione chirurgica. Ci sono tre diversi tipi di radioterapia: radioterapia esterna, brachiterapia, e la terapia con radioisotopi. Per il trattamento del carcinoma della testa a testa, metodi fascio esterni sono più comunemente utilizzati [13]. orientamenti radiazioni sono variabili a seconda del metodo della radioterapia selezionato come pure il tipo, la posizione e la fase del cancro. protocolli di radiazioni terapeutiche per i tumori della testa e al collo comunemente consistono in 50-70 Gy [14]. Generalmente, la dose di radiazioni è dato in frazioni di ≈ 2 Gy proposta sia una volta al giorno (terapia frazionamento standard) o due volte al giorno (terapia iperfrazionati) per un periodo di tempo definito. Secondo Anderson et al.
, Frazioni possono essere somministrati ogni giorno per 25 giorni o per 5 giorni alla settimana per un periodo di 5-7 settimane [15].
I nostri risultati indicano che la sopravvivenza degli impianti è fortemente influenzata dalla radioterapia, confermando i risultati precedenti [16] dimostrano che la radioterapia è un fattore importante nel fallimento dell'impianto. Ihde et al.
[17] Relazione che il fallimento implantare è un rischio più significativo (fino a 12 volte maggiore) nel midollo irradiato piuttosto che in osso non irradiato. Yerit et al.
[4], utilizzando un protocollo simile di irradiazione a quella usata qui, hanno scoperto che gli impianti mandibolari erano significativamente meno probabilità di sopravvivere in osso irradiato che in osso non irradiato.
Anche se i nostri risultati indicano che la radioterapia è un fattore importante nel fallimento dell'impianto, l'impatto della posizione di posizionamento dell'impianto all'interno dell'osso irradiato rimane controversa. C'è molta variazione dei tassi di successo riportati di riabilitazione implantare. Recentemente, De La Plata e altri
. [3] ha riferito che il tasso di sopravvivenza a 5 anni globale nei pazienti irradiati era 92,6%, anche se i pazienti irradiati avevano un tasso leggermente, ma significativamente più elevato di perdita dell'impianto rispetto ai pazienti non-irradiati. Linsen et al
. [13] hanno riportato percentuali di successo degli impianti di oltre il 89% in osso irradiato a 1-, 5-, e 10 anni di follow-up. Tuttavia, anche se questi risultati suggeriscono un'influenza minore di radiazioni sulla sopravvivenza degli impianti che abbiamo trovato qui, questa discrepanza potrebbe essere spiegata con differenze tra loro protocollo di radiazione e la nostra.
Protocollo di dosaggio è un fattore cruciale per quanto riguarda la radioterapia. Non c'è consenso letteratura per quanto riguarda il dosaggio di radiazioni a cui gli impianti cominciano a sperimentare aumento del rischio di fallimento. Infatti, Javed et al
. [18] ha osservato che gli impianti dentali ha mostrato fino al 100% osteointegrazione se esposti a dosi di radiazioni fino a 65 Gy, e ha suggerito che dosi di radiazioni tra 50-65 Gy non influenzino negativamente osteointegrazione. Viceversa, diversi autori [4, 19, 20] hanno concluso che una dose totale inferiore a 50 Gy è necessario ridurre al minimo gli effetti negativi della radioterapia. In conclusione, sembra realistico supporre che la radioterapia pieno-corso (50-65 Gy) non è una controindicazione assoluta per impiantare un intervento chirurgico, ma che la determinazione del rischio assoluto di sopravvivenza degli impianti deve tener conto degli altri fattori che contribuiscono, come descritto qui .
La tempistica ottimale di posizionamento dell'impianto in pazienti di radioterapia è controversa [21]. Alcuni autori raccomandano l'inserimento di impianti in base alla procedura ablativo [21-24]. Questo è vantaggioso perché guarigione dell'impianto iniziale (osteointegrazione) avviene prima dell'irraggiamento e vi è un rischio ridotto di complicazioni tardive, come lo sviluppo di osteoradionecrosi [20-22]. Tuttavia, vi è il rischio di impianto posizionamento appropriato, il che rende il successivo trattamento protesico più complesso [13, 18, 19]. Vi è inoltre il rischio che presto recidiva del tumore si annulleranno i benefici della terapia implantare [25]. In questo studio, abbiamo optato per l'inserimento dell'impianto ritardata per evitare queste complicazioni. Tuttavia, vi è anche poco consenso sull'intervallo di tempo ottimale tra irraggiamento e posizionamento dell'impianto. Anche se il posizionamento dell'impianto viene eseguita generalmente non prima di 6 mesi dopo l'irradiazione, Ganström et al
. suggeriscono che la terapia implantare dovrebbe essere completata entro 6-18 mesi dopo la radiazione [19]. Tuttavia, Sammartino et al
. [8] raccomanda di aspettare almeno 12 mesi per ottenere i migliori risultati clinici. È importante notare che il rischio di osteoradionecrosi dopo la radioterapia in pazienti con cancro alla testa e al collo non diminuisce nel tempo perché è sostenuta dalla perdita progressiva e irreversibile di capillari [16]. Inoltre, l'inserimento immediato di impianti può essere problematico perché la chirurgia ablativa altera l'anatomia delle ossa ampiamente. Nel nostro studio, l'intervallo di tempo da un intervento chirurgico del cancro orale radicale attraverso la radioterapia fino a quando il posizionamento dell'impianto variava da 11-89 mesi (media: 39.58).
Per la protesi supportata da impianti riabilitativo, abbiamo voluto realizzare la funzione di gruppo come occlusale schema e nessun contatto della mucosa, per ridurre al minimo il rischio di complicanze della mucosa. La riduzione del contatto della mucosa è importante perché la mucosa fragile e mucosite grave sono manifestazioni comuni osservati molto tempo dopo la radioterapia. Questo aumenta il rischio che le lesioni di pressione protesici si tradurrà in osteoradionecrosi settico [26, 27]
. C'è stata una relazione altamente significativa tra il momento del carico e il successo dell'impianto in osso irradiato. Buoni risultati sono stati ottenuti con un protocollo di carico dell'impianto di 6 mesi, e nessun impianti sono stati persi quando il periodo di guarigione è superiore a 6 mesi. Questi dati supportano quelli di Dholam et al
. [28], che ha commentato l'importanza della guarigione ossea e la lentezza di osteointegrazione nell'osso irradiato. Questi dati quindi non supportano il carico immediato [28], e consigliamo un periodo di 6 mesi o più prima di caricare gli impianti in osso irradiato.
Non abbiamo trovato alcuna relazione tra la sopravvivenza degli impianti e la posizione di collocamento (mascellare vs
. mandibola). Abbiamo trovato una discrepanza Stark in fallimento dell'impianto in termini di posizionamento. Gli impianti nella mandibola posteriore sono stati molto più frequentemente di quanto perso in altre posizioni. Questo risultato è in disaccordo con le conclusioni di un recente studio [20] che ha riportato risultati migliori nella mandibola. Siamo chiaro perché si è verificato questa contraddizione. Per quanto riguarda l'influenza della riabilitazione protesica su impianti sopravvivenza, è importante sottolineare che nessun apparecchio di protesi standard è descritto in letteratura. Ciò è dovuto alla grande variabilità interindividuale riguardante la topografia e la dimensione dei difetti. Tuttavia, in questo studio, così come in uno studio precedente [8] senza sovrastrutture specifica è risultata essere particolarmente favorevole in termini di sopravvivenza dell'impianto
. Conclusioni
osso irradiato è un ambiente stimolante per il posizionamento dell'impianto. riabilitazione di successo dei pazienti irradiati con protesi supportate da impianti è multifattoriale. Anche se il disegno retrospettivo di questo studio potrebbe essere influenzata dalla selezione e informazioni polarizza i nostri risultati, ci porta a credere che immediati [29] e [30] progressive protocolli di carico non sono consigliabili nei pazienti irradiati. Concludiamo che un protocollo di caricamento ritardato darà le migliori possibilità di osteointegrazione dell'impianto, stabilità e, in ultima analisi, riabilitazione dentale efficace.
Dichiarazioni
Ringraziamenti
Ringraziamo il Prof. Livia Ottolenghi (Dipartimento di scienze orale e maxillofacciale Sapienza Università di Roma) per discussioni e aiuto. Ha fatto contributi sostanziali nella revisione del manoscritto per importante contenuto intellettuale.
Ringraziamo anche Edanz Gruppo per l'editing professionale inglese.
Competere interessi
Gli autori dichiarano di non avere interessi in gioco.
Autori ' contributi
GP e EB sono stati i principali ricercatori di questo studio hanno fatto contributi sostanziali alla ideazione e progettazione, così come l'acquisizione, l'analisi e l'interpretazione dei dati e ha dato l'approvazione finale della versione da pubblicare; MS, AP e GDC sono stati coinvolti nella stesura del manoscritto e in analisi, l'interpretazione dei dati; SDC, VV, GG e TG partecipato alla stesura e alla revisione del manoscritto. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto.
