Abstract
sfondo
labio-palatoschisi (CL /P) è una delle malformazioni più comuni negli esseri umani. Fattore di crescita trasformante alfa (TGFA) è un fattore di crescita dei mammiferi ben caratterizzato che possono contribuire allo sviluppo di CL /P. Questa meta-analisi finalizzata a sintetizzare l'associazione tra i polimorfismi TGFA Taq I e CL /P.
Metodi
abbiamo recuperato gli articoli pertinenti da PubMed, EMBASE, ISI Web of Science e Scopus database. Gli studi sono stati selezionati usando dei criteri di inclusione ed esclusione. Gli odds ratio (OR) e le loro 95% intervallo di confidenza (IC al 95%) sono stati calcolati per valutare l'associazione tra il polimorfismo TGFA Taq I e il rischio /P CL. Le meta-analisi sono state eseguite sul set di dati totale e separatamente per i principali gruppi etnici, il tipo di malattia e la fonte del controllo. Tutte le analisi sono state eseguite utilizzando il software Stata.
Risultati
venti articoli sono stati inclusi nella presente analisi. Vi è una significativa associazione tra polimorfismo TGFA Taq I e CL /P (C1C2 vs C1C1: OR = 1.67, 95% CI = 1,23-2,25, C2C2 + C1C2 vs C1C1C1: OR = 1.52, 95% CI = 1,15-2,01; C2 vs C1: OR = 1.41, 95% CI = 1,12-1,78). analisi stratificate hanno suggerito che il polimorfismo TGFA Taq I era significativamente associato con CL /P nella popolazione caucasica (C1C2 vs C1C1: OR = 1.95, 95% CI = 1,34-2,86; C2C2 + C1C2 vs C1C1: OR = 1.68, 95% CI = 1.18 -2.38; C2 vs V1:. OR = 1.52, 95% CI = 1.14 -2.02)
Conclusione
TGFA Taq I polimorfismo può essere associato con il rischio di CL /P
Parole
leporino. Lip e il labbro clip palato palato clip fattore di crescita trasformante alfa singolo nucleotide polimorfismo meta-analisi elettronico materiale supplementare
La versione online di questo articolo (doi:. 10 1186 /1472-6831-14-88) contiene materiale supplementare, che è disponibile per gli utenti autorizzati.
Sfondo
clefting facciale è una delle malformazioni più comuni negli esseri umani. Sono state riportate differenze significative tra le popolazioni nella prevalenza di labbro leporino o palatoschisi (CL /P), con tassi più elevati trovati negli asiatici e indiani americani rispetto a quelli osservati nei caucasici e africani. formazione palato è complesso, e ci sono numerose possibilità potenziali sfavorevoli, il più comune è ritardata mensola horizontalization e ripiano inadeguata crescita [1].
Studi epidemiologici suggeriscono che un certo numero di fattori ambientali sono state esaminate come fattori di rischio per la CL /P , tra cui il fumo materno, l'esposizione a farmaci antiepilettici, farmaci antiemetici e l'uso di vitamina durante il centrale del ciclo mestruale, fattori metabolici materni, il consumo di alcol e l'esposizione a prodotti chimici agricoli [2]. Diversi studi hanno suggerito che la materna fumo di sigaretta aumenta il rischio di consegnare i neonati con schisi oro-facciali [3-6]. È stato precedentemente dimostrato che l'assunzione materna periconcezionale di multivitaminici contenenti acido folico diminuisce il verificarsi di CL /P [6-8]. Tuttavia, vi è uno studio che mostra i risultati diversi [9]. Uno studio caso-controllo ha mostrato che CL /P è stata associata con il consumo di alcol della madre [10]. Tuttavia, Christensen e colleghi hanno scoperto che prima della gravidanza c'erano meno casi di madri che bevono alcol rispetto alle madri di controllo [11].
Le caratteristiche epidemiologiche e fattori di rischio di CL /P non sono chiare. C'è anche una forte componente genetica fessure orali. I fattori di suscettibilità ospitante possono svolgere un ruolo importante nello sviluppo di CL /P. Ardinger e colleghi hanno effettuato il primo studio di utilizzare un disegno caso-controllo per testare geni candidati [12]. Hanno trovato una associazione significativa statistica tra CL /P e due dei 12 marcatori in cinque geni, con un intronic Taq1
marcatore nel gene fattore di crescita trasformante alfa (TGFA) che mostra la più forte associazione. TGFA codificato da un gene mappato a 2p13, è una proteina di secrezione che si lega al fattore di crescita epidermico (EGFR) e si trova l'epitelio palato durante palato chiusura [13]. TGFA può funzionare come una versione normale embrionale del fattore di crescita EGF-correlate [14]. EGF /TGFA e glucocorticoidi si ritiene che regolano la proliferazione e la differenziazione delle cellule epiteliali palatali sia in vitro che in vivo
e
. Inoltre, la continua presenza di EGF inibisce il processo di fusione; TGFA rischia di avere effetti simili. Questi studi biologici suggeriscono che le mutazioni nel gene TGFA potrebbero contribuire allo sviluppo di CL /P, soprattutto per quelle mutazioni che influenzano i tempi di espressione tessuto-specifica di questo gene.
Il gene TGFA mostra un polimorfismo di restrizione frammento lunghezza quando trattati con Taq I enzima di restrizione. L'allele mutante mostra una delezione di quattro-base (Taat). In questo caso, si mostra una coppia di 178 basi (bp) C1 allele e un allele 174-bp C2 [15]. TGFA Taq I polimorfismo è situato in introne 5 e ha 602 bp in direzione del sito accettore dell'esone 6 [16] 59. Per questo polimorfismo, C1C1 è il genotipo selvaggio, C1C2 è eterozigote genotipo e C2C2 è omozigote mutazione del genotipo. Nella maggior parte degli studi, ci sono diverse forme di confronto, come confronto eterozigote (C1C2 vs. C1C1), confronto omozigote (C2C2 vs C1C1), modello dominante (C1C2 + C2C2 vs C1C1), il modello recessivo (C2C2 vs C1C2 + C1C1) e allelica modello (C2 vs C1). Ardinger e colleghi segnalati associazione tra la Taq I polimorfismi al locus TGFA e CL /P suscettibilità in uno studio caso-controllo [12]. Questo risultato è stato poi replicato in alcuni studi [6, 15, 17-23]. Tuttavia, vi sono ancora controversie del effetto di TGFA polimorfismo sulla predisposizione di questa malformazione [24-35].
Le suddette conclusioni incoerenti nei risultati degli studi può essere attribuito alla dimensione dei campioni, l'etnia di popolazione campione e altri motivi. Al fine di contribuire ad una migliore comprensione del ruolo di questo gene nella comparsa di labbro leporino, labbro leporino, o labiopalatoschisi, eseguiamo una versione aggiornata meta-analisi su tutti gli studi caso-controllo disponibili, combinando i dati insieme per raggiungere un campione più ampio, per ottenere più potere statistico per valutare l'associazione tra CL /P suscettibilità e TGFA Taq I polimorfismo. Capire il background genetico e l'eziologia di CL /P è essenziale sia per la valutazione dei rischi e risultati di metodi efficaci per la prevenzione e il trattamento.
Metodi
fonti di dati
abbiamo recuperato gli articoli utilizzando i seguenti termini "crescita trasformante fattore alfa o TGFA "e" labbro leporino o palatoschisi o labbro leporino e palato "da PubMed, Embase, ISI Web of Science e SCOPUS (Ultima ricerca è stato aggiornato ottobre 2013). Non c'era alcuna restrizione lingua e l'età dei partecipanti non è stata considerata come criteri di selezione. Abbiamo valutato le pubblicazioni potenzialmente rilevanti, esaminando i loro titoli e abstract e tutti gli studi che soddisfano i criteri ammissibili sono stati recuperati selezione
Studio e l'estrazione dei dati
studi eleggibili sono stati selezionati in base ai seguenti criteri di inclusione esplicita:. (A) valutazione del rischi TGFA Taq I polimorfismo e CL /P, (b) utilizzando la metodologia di uno studio caso-controllo per mantenere l'omogeneità tra gli studi inclusi nella meta-analisi.
duplicati e articoli ovviamente indipendenti sono stati eliminati da un solo autore ( CF). Gli abstract degli articoli rimanenti sono stati esaminati in modo indipendente da due autori (C.F. e E.Z.) per determinare se l'articolo full-text dovrebbe essere cercato. Quando c'erano disaccordi tra CF e EZ nei documenti selezione, il terzo autore (L.L.) sarebbe valutare gli articoli e prendere la decisione finale con CF e EZ. Un diagramma di flusso in quattro fasi in base alle revisioni sistematiche (http:.. //Www prisma-dichiarazione org /) è stato mostrato in Figura 1. Abbiamo utilizzato la Scala di Newcastle-Ottawa (NOS), suggerita dalla Cochrane Collaboration , per valutare la qualità di ogni studio inclusi nella presente meta-analisi. Le seguenti informazioni sono state ottenute da ciascuna pubblicazione: primo nome dell'autore, anno di pubblicazione, l'origine Paese, etnia, caratteristiche caso, il numero totale di casi e controlli, i numeri di ogni gruppo con genotipi TGFA Taq I, rispettivamente. Figura 1 Diagramma di flusso del processo di selezione di studio.
metodi statistici
Gli odds ratio (OR) e le loro 95% intervallo di confidenza (IC al 95%) sono stati calcolati per valutare l'associazione tra il polimorfismo TGFA Taq I e CL /P. OR riuniti sono stati ottenuti da combinazione di singolo studio di confronto eterozigote (C1C2 vs. C1C1), confronto omozigote (C2C2 vs C1C1), modello dominante (C1C2 + C2C2 vs C1C1), il modello recessivo (C2C2 vs C1C2 + C1C1) e il modello allelica ( C2 vs C1), rispettivamente. Questi confronti sono stati usati per fornire ulteriori informazioni sul rapporto tra polimorfismo e la malattia, valutare l'associazione in diversi punti di vista e convalidare l'associazione da molti modi, nonché offrire i dati per ulteriori studi sull'espressione genica. Meta-analisi sono state eseguite sul set di dati totale e separatamente per la fonte di controllo e malattia tipo. Abbiamo studiato l'eterogeneità tra gli studi da test Q del Cochran e quantificato da I2. Per ottenere statistiche di riepilogo per OR di polimorfismo e malattie, abbiamo eseguito le analisi iniziali con un modello a effetti fissi e analisi di conferma con un modello casuale effetto se ci fosse una significativa eterogeneità. Se non c'è eterogeneità, i modelli a effetti fissi e casuali producono risultati simili, e, se no, il modello casuale effetto produce solitamente EC più ampi rispetto al modello a effetti fissi. Se il valore di P è & gt; 0,05 del test Q, la sintesi o la stima di ogni studio è stato calcolato dal modello a effetti fissi. In caso contrario, il modello random-effetto è stato utilizzato.
Abbiamo valutato il potenziale bias di pubblicazione, esaminando trame imbuto e con il test di Egger [36, 37]. Un grafico a imbuto è un grafico progettato per verificare l'esistenza di bias di pubblicazione in revisioni sistematiche e meta-analisi. In assenza di bias di pubblicazione, si presume che i più grandi studi saranno tracciate vicino alla media, e gli studi più piccoli saranno distribuiti in modo uniforme su entrambi i lati della media, la creazione di una distribuzione a forma di imbuto o meno. Deviazione da questa forma può indicare bias di pubblicazione. Questo approccio è molto semplice da usare ma, a volte, possiamo avere dubbi sulla asimmetria imbuto, soprattutto se il numero di studi è piccolo. Inoltre, la canalizzazione può essere asimmetrica a causa di una qualità carente di studi o perché si tratta di interventi cui effetto varia con il campione di ciascuno studio. Per queste situazioni, la regressione lineare di Egger potrebbe essere utilizzato. Il test di Egger traccia la linea di regressione tra precisione degli studi (variabile indipendente) e l'effetto standardizzato (variabile dipendente). Quando non c'è bias di pubblicazione della linea di regressione originario della Y zero. Tanto più lontano da zero, ulteriore prova di bias di pubblicazione. Il significato del intercetta è stata determinata dalla t-test
come suggerisce il test di Egger. Tutti i valori di P erano su due lati e tutte le analisi sono state eseguite utilizzando il software Stata versione 11.0 (Stata Corp, College Station, TX).
Risultati
caratteristiche dettagliate di ogni studio sono riassunti nella Tabella 1. Un totale di 20 studi caso-controllo, tra cui 3824 casi e 7710 controlli hanno contribuito all'analisi. I soggetti dello studio erano la popolazione del Caucaso, africani, ispanici e asiatici. Ci sono alcuni studi, tra cui più di una popolazione di etnia. Ci sono stati 14 studi che contengono gli europei, 4 studi tra gli ispanici, 3 studi che coinvolgono gli africani e 2 studi che comprende gli asiatici. Per gli europei, ispanici, africani e asiatici, le dimensioni dei campioni variavano 25-1525, 90-921, 17-69 e 12-100, rispettivamente. La dimensione totale del campione sono stati 2897 casi e 6806 controlli per gli europei, 853 casi e 753 controlli per gli ispanici, 41 casi e 72 controlli per gli africani e 33 casi e 79 controlli per gli asiatici. I tipi di controlli inclusi basati sulla popolazione, l'ospedale-based e la famiglia non correlata members.Table 1 Caratteristiche degli studi inclusi nella meta-analisi
Autore, anno
Paese
etnica
tipo di clip
caratteristiche di controllo
No. (Caso /controllo)
Caso
controllo
C1C1
C1C2
C2C2
C1/C2
C1C1
C1C2
C2C2
C1/C2
BEATY [31]
USA
Caucasian
CP
HB
42/135
-
-
-
78/6
-
-
-
248/22
Caucasian
CL/P
HB
86/135
-
-
-
163/9
-
-
-
248/22
African
CP
HB
13/135
-
-
-
24/2
-
-
-
248/22
African
CL/P
HB
11/135
-
-
-
22/0
-
-
-
248/22
TANABE [15]
Japan
Asian
CL/P
HB
28/73
-
-
-
49/7
-
-
-
129/17
Lilian Jara[21]
Chile
Hispanic
CL/P
HB
39/51
33
6
0
72/6
44
6
1
94/8
Sassani [19]
USA
Caucasian
CL/P
HB
81/84
54
26
1
134/28
70
13
1
153/15
Asian
CL/P
HB
6/6
4
2
0
10/2
4
2
0
10/2
African
CL/P
HB
10/7
4
5
1
13/7
4
3
0
11/3
Ardinger [12]
USA
Caucasian
CL/P
HB
78/98
59
17
2
135/21
89
8
1
186/10
Shiang [20]
USA
Caucasian
CP
HB
43/170
-
-
-
69/17
-
-
-
311/29
Hwang [22]
USA
Caucasian
CP
HB
69/284
49
20
0
118/20
239
44
1
522/46
Caucasian
CL/P
HB
114/284
93
19
2
205/23
239
44
1
522/46
ROMITTI [30]
USA
Caucasian
CP
PB
51/295
41
10*
-
-
235
60*
-
-
Caucasian
CL/P
PB
118/295
96
22*
-
-
235
60*
-
-
Hecht [24]
USA
Caucasian
CL/P
UFM
12/13
11
1
0
23/1
10
2
1
22/4
Chenevix [18]
Australia
Caucasian
CL/P
HB
117/113
84
30
3
198/36
94
17
2
205/21
Holder [17]
UK
Caucasian
CL/P
HB
60/60
36
14
5
86/24
55
5
0
115/5
CHENEVIX[29]
Australia
Caucasian
CL/P
HB
96/100
66
27
3
159/33
90
9
1
189/11
Stoll [25]
France
Caucasian
CL/P
HB
98/99
-
-
-
187/10
-
-
-
184/14
Caucasian
CP
HB
57/99
-
-
-
104/10
-
-
-
184/14
Christensen [11]
Denmark
Caucasian
CP
PB
65/457
49
15
1
113/17
344
102
11
790/124
Caucasian
CL/P
PB
191/457
145
45
1
335/47
344
102
11
790/124
SHAW [6]
USA
Caucasian
CP
PB
114/379
87
27*
-
-
321
58*
-
-
Hispanic
CP
PB
35/175
34
1*
-
-
164
11*
-
-
African
CP
PB
7/20
6
1*
-
-
18
2*
-
-
Caucasian
CL/P
PB
245/379
212
33*
-
-
321
58*
-
-
Hispanic
CL/P
PB
103/175
94
9*
-
-
164
11*
-
-
African
CL/P
PB
12/20
11
1*
-
-
18
2*
-
-
Beaty [26]
USA
Caucasian
CP
HB
51/87
44
6
1
94/8
79
8
0
166/8
Caucasian
CL
HB
26/87
21
5
0
47/5
79
8
0
166/8
Caucasian
CL/P
HB
53/87
48
5
0
101/5
79
8
0
166/8
African
CP
HB
12/45
10
2
0
22/2
43
2
0
88/2
African
CL
HB
2/45
2
0
0
4/0
43
2
0
88/2
African
CL/P
HB
10/45
9
1
0
19/1
43
2
0
88/2
Bertoja [34]
Brazil
Hispanic
CL/P
HB
140/142
114
25
1
253/27
121
21
0
263/21
PASSOS-BUENO [32]
Brazil
Hispanic
CL/P
HB
536/385
484
51
1
1019/53
344
41
0
729/41
Lidral [28]
USA
Caucasian
CL/P
PB
182/251
-
-
-
327/37
-
-
-
449/53
Caucasian
CP
PB
62/251
-
-
-
109/15
-
-
-
449/53
Lidral [27]
USA
Caucasian
CL/P
PB
652/776
-
-
-
1204/100
-
-
-
1436/116
Caucasian
CP
PB
97/776
-
-
-
176/18
-
-
-
1436/116
CL
: Clip labbro, CL /P
: Clip labbro e del palato, CP
: Clip palato, PB
: gruppo di controllo a base di popolazione, HB
: a base di ospedale gruppo di controllo, UFM
: i membri della famiglia non correlati controllo di gruppo
C1C1, C1C2, C2C2:. genotipo, C1 /C2:.. allele frequenza
* la somma di C1C2 e C2C2
risultati NOS ha suggerito che tutte le studi inclusi sono di alta qualità a livello con il punteggio & gt;. 6
di associazione tra i genotipi dei TGFA Taq1 e CL /P rischio
Una sintesi dei risultati di meta-analisi di associazione tra TGFA Taq i e CL /P il rischio è fornita in Tabella 2. La meta-analisi ha mostrato statisticamente significativa associazione tra il polimorfismo TGFA Taq I e CL /P rischio in confronto eterozigote, dominante e il modello allelica (C1C2 vs C1C1: OR = 1.67, 95% CI = 1,23-2,25, P = 0,009 per l'eterogeneità, I
2 = 55,8%; C2C2 + C1C2 vs C1C1: OR = 1.52, 95% CI = 1,15-2,01, P & lt; 0,001 per l'eterogeneità, I 2 = 64,7%; C2 vs C1 : OR = 1.41, 95% CI = 1,12-1,78, P & lt; 0,001 per l'eterogeneità, I 2 = 65,2%), ma non nel omozigote e il modello recessivo (C2C2 vs C1C1: OR = 1.57, 95% CI = 0,87-2,83, p = 0.525 per l'eterogeneità, I 2 = 0,0%; C2C2 vs C1C2 + C1C1: OR = 1.43, 95% CI = 0,79-2,59, P = 0,634 per l'eterogeneità, I 2 = 0,0%). risultati della meta-analisi di associazione tra TGFA Taq I polimorfismo e CL /rischio P nel modello di confronto eterozigote (C1C2 contro C1C1), il modello dominante (C1C2 + C2C2 contro C1C1), e il modello allelica (C2 contro C1) sono stati anche mostrato nella Figura 2, Figura 3 e Figura 4, respectively.Table 2 di associazione tra il polimorfismo TGFA Taq1 e il rischio /P CL
modello
certo numero di studi
effetto
effetto casuale
Phet
I-squared (%)
C1C2 vs C1C1
12
1,46 [1.22,1.75]
1.67 [1.23,2.25]
0.009
55,8
C2C2 vs C1C1
12
1.57 [0.87,2.83]
1.56 [0.78,3.16]
0.525
0.0
C1C2 + C2C2 vs. C1C1
14
1.33 [1.14,1.54]
1.52 [1.15,2.01]
0.000
64,7
C2C2 vs. C1C2 + C1C1
12
1.43 [0.79,2.59]
1.42 [0.70,2.85]
0,634
0.0
C2 vs C1
18
1.26 [1.12,1.43]
1.41 [1.12 , 1,78]
0.000
65,2
figura 2 trama Foresta di rischio di cancro associato TGFA Taq I polimorfismo nel modello di confronto eterozigote (C1C2 contro C1C1).
Figura plot 3 Foresta di rischio di cancro associato TGFA Taq I polimorfismo sotto il modello dominante (C1C2 + C2C2 contro C1C1).
Figura plot 4 Foresta del rischio di cancro associato TGFA Taq I polimorfismo sotto il modello allelica (C2 contro C1).
stratificato meta-analisi
analisi stratificate sono state condotte da etnia, fonte di controllo e il tipo di malattia. OR riunite e IC al 95% di stratificato meta-analisi sono riportati nella Tabella 3. Nella analisi dei sottogruppi per etnia, rischi significativamente aumentati CL /P sono stati trovati tra Caucasica (C1C2 vs C1C1: OR = 1.95, 95% CI = 1,34-2,86 ; C2C2 + C1C2 vs C1C1: OR = 1.68, 95% CI = 1,18-2,38; C2 vs C1: OR = 1.52, 95% CI = 1,14-2,02). Nessun significativo rischio valutato è stato trovato tra popolazione africana Etnia in una qualsiasi delle models.Table genetica 3 pool OR e IC al 95% di meta-analisi stratificata
Sottogruppo
genotipo
No di studi
test di associazione
test di eterogeneità
OR (95% CI)
Z
P-value
Modello
P-value
I2 (%)
Razza
africano
C1C2 + C2C2 vs C1C1
3
1.92 [0.63,1.90]
1.14
0.253
F
0,754
0.0
C2 vs C1
3
1.15 [0.50,2.66]
0.33
0.741
F
0.254
26.9
Caucasian
C1C2 vs C1C1
9
1.95 [1.34,2.86] *
3.48
0.001
R
0.016
57,3
C2C2 vs C1C1
9
1,50 [0.79,2.84]
1.25
0,211
F
0,341
11.2
C1C2 + C2C2 vs. C1C1
9
1.68 [1.18,2.38] *
2.87
0.004
R
0.000
69,9
C2C2 vs. C1C2 + C1C1
9
1.36 [0.71,2.58]
0.93
0,354
F
0,443
0.0
C2 vs C1
14
1.52 [1.14,2.02]*
2.87
0.004
R
0.000
74.8
Hispanic
C1C2 vs C1C1
3
1.02 [0.72,1.43]
0,08
0.935
F
0.594
0.0
C2C2 vs C1C1
3
1.44 [0.27,7.67]
0.42
0,672
F
0,669
0.0
C1C2 + C2C2 vs. C1C1
4
1.04 [0.76,1.44]
0,27
0.789
F
0.792
0.0
C2C2 vs. C1C2 + C1C1
3
1.40 [0.26,7.46]
0,4
0,692
F
0,663
0.0
C2 vs C1
3
1.04 [0.75,1.44]
0,23
0,816
F
0,608
0.0
Disease
CP
C1C2 vs C1C1
3
1.54 [1.04,2.27] *
2.14
0.032
F
0,215
34,9
C2C2 vs . C1C1
3
1.32 [0.35,5.00]
0.40
0,687
F
0.478
0.0
C1C2 + C2C2 vs C1C1
5
1.45 [1.10,1.91]
2.61
0.009
F
0,281
21,0
C2C2 vs. C1C2 + C1C1
3
1.26 [0.33,4.78]
0,33
0.738
F
0,496
0.0
C2 vs C1
8
1.38 [1.10,1.73] *
2.82
0.005
F
0,226
25,4
CL /P
C1C2 vs. C1C1
12
1.60 [1.16,2.20] *
2.89
0.004
R
0,010
55,7
C2C2 vs C1C1
11
1.64 [0.88,3.04]
1.57
0,116
F
0,457
0.0
C1C2 + C2C2 vs C1C1
11
1.46 [1.09,1.95] *
2.55
0,011
R
0.001
62,7
C2C2 vs. C1C2 + C1C1
11
1.45 [0.82,2.78]
1.25
0,211
F
0,545
0.0
C2 vs C1
17
1.29 [ ,,,0],1.01,1.66] *
2.03
0.042
R
0.000
63,1
Fonte del controllo
HB
C1C2 vs C1C1
10
1.84 [1.32,2.56] *
3.58
0.000
R
0.019
54,7
C2C2 vs. C1C1
10
2.96 [1.35,2.70] *
4,70
0.000
F
0,965
0.0
C1C2 + C2C2 vs C1C1
10
1.99 [1.35,2.70] *
3.66
0.000
R
0.007
60,1
C2C2 vs. C1C2 + C1C1
10
2.38 [1.06,5.55] *
5.17
0.000
F
0,968
0.0
C2 vs C1
14
1.63 [1.22,2.18] *
3.28
0.001
R
0.001
63,0
PB
C1C2 + C2C2 vs. C1C1
3
0.99 [0.79,1.24]
0.10
0,917
F
0,549
0.0
C2 vs C1
3
1.00 [0.83,1.20]
0,02
0,986
F
0.778
0.0
* o ha avuto una significatività statistica con il corrispondente IC 95% non incluso 1. F: effetto fisso modello; R:. Modello di effetto a caso
Nella analisi dei sottogruppi in base al tipo di malattia, gli OR del confronto eterozigote, il modello dominante e allelica con CL /P sono statisticamente significative (C1C2 vs C1C1: OR = 1.60, 95% CI = 1.16 -2.20; C2C2 + C1C2 vs C1C1: OR = 1.46, 95% CI = 1,09-1,95; C2 vs C1: OR = 1.29, 95% CI = 1,01-1,66). Per il CP, i risultati significativi sono stati osservati in confronto eterozigote, dominante e il modello allelica (C1C2 vs C1C1: OR = 1.54, 95% CI = 1,04-2,27; C2C2 + C1C2 vs C1C1: OR = 1.45, 95% CI = 1.10- 1.19; C2 vs C1: OR = 1.38, 95% CI = 1,10-1,73)
nell'analisi dei sottogruppi per caratteristiche di controllo, le RUP del confronto eterozigote, omozigote, dominante, il modello recessivo e allelica per la base di ospedale. controllo sono statisticamente significative (C1C2 vs C1C1: OR = 1.84, 95% CI = 1,32-2,56; C2C2 vs C1C1: OR = 2.96, 95% CI = 1,35-2,70; C2C2 + C1C2 vs C1C1: OR = 1.99, 95% CI = 1,35-2,70; C2C2 vs C1C2 + C1C1: OR = 2.38, 95% CI = 1,06-5,55; C2 vs C1: OR = 1.63, 95% CI = 1,22-2,18). Mentre, non statisticamente significativa associazione è stata trovata nei controlli basati sulla popolazione.
Eterogeneità tra gli studi è stata osservata in confronto generale e anche di analisi di sottogruppo. Così, meta-analisi sono state effettuate utilizzando modelli casuali-effetto (Tabella 2).
Per esplorare le potenziali fonti di eterogeneità in questa meta-analisi, sono state realizzate le analisi di meta-regressione. Le covariate incluso etnia e fonte di controllo. In tutto il confronto eterozigote, omozigote, modelli dominanti, recessive e alleliche, sopra potenziali fattori probabilmente non erano le principali fonti di eterogeneità (p-valori erano tutti & gt; 0,05, o vicino a 0,05). L'eterogeneità potrebbe attribuire ad altri fattori, i dati insufficienti limitati a identificare le loro fonti solo utilizzando bias di pubblicazione meta-regression.No è stato rilevato da una trama imbuto rovesciato o il test di Egger. Le forme delle trame imbuto sembravano circa i valori simmetrici e P dei test della Egger 'non erano statisticamente significativa (valori di p erano tutti & gt; 0,05). Figura 5 e Figura 6 hanno mostrato la trama imbuto sotto il modello di confronto eterozigote (C1C2 contro C1C1) e il modello allelica (C2 contro C1). Figura 5 plot imbuto sotto il modello di confronto eterozigote (C1C2 contro C1C1).
Figura plot 6 imbuto sotto il modello allelica (C2 contro C1).
Discussione
La suscettibilità individuale svolge un ruolo importante nello sviluppo della maggior parte delle malattie. Pertanto, gli studi di suscettibilità genetica sono utili per la prevenzione delle malattie, la diagnosi e il trattamento.
TGFA è un fattore di crescita dei mammiferi ben caratterizzato. Studi precedenti hanno trovato che sebbene TGFA è espresso nei topi durante palatogenesis e topi con una null mutazione del gene TGFA avere pelle anormale, capelli e occhi, ma non hanno CL /P [38, 39]. TGFA è un legante probabile per il recettore del fattore di crescita epidermico e fattore di crescita epidermico neonato recettore-negativo /topi -negative hanno alta incidenza di CL /P che può spiegare l'associazione tra polimorfismi TGFA e CL /P [40]. Nel 1989, è stato in primo luogo ha pubblicato che il polimorfismo TGFA Taq ho contribuito allo sviluppo CL /P negli esseri umani. Da allora in poi, un numero crescente di studi sono stati fatti per esaminare la relazione tra TGFA Taq I polimorfismi e il rischio di CL /P. Tuttavia, i risultati non sono coerenti. Al fine di comprendere meglio l'associazione, abbiamo sottoposto precedentemente pubblicati i dati di meta-analisi per valutare le associazioni genetiche tra polimorfismo TGFA Taq I e CL /P suscettibilità.
Attraverso questa meta-analisi abbiamo scoperto che TGFA Taq I polimorfismo aumentato la rischio di CL /P. Mitchell ha adottato una rivalutazione e ha dimostrato che c'è stata una statisticamente significativa associazione tra TGFA e CL /P, tuttavia, non vi erano prove di una significativa eterogeneità da diversi studi, per quanto riguarda l'associazione tra la variazione genetica al locus TGFA e CL /P rimane inconcludente [41 ]. Una meta-analisi di interazione gene-ambiente ha mostrato l'evidenza suggestiva per l'interazione gene-ambiente tra il genotipo del bambino presso il marcatore Taq1 in TGFA e fumo materno era limitato a CP [42]. Meta-recensione di cancro alla tiroide gene espressione profiling studi identifica importanti biomarker diagnostici, tra cui i geni relativamente nuovi o non caratterizzate, come TGFA [43]. Questi risultati di revisioni sistematiche in qualche misura supportano i risultati nel presente meta-analisi.
Al fine di ridurre l'eterogeneità, abbiamo eseguito le analisi stratificate. E 'ben noto che l'incidenza della maggior parte dei polimorfismi genetici può variare tra le diverse etnie e la vasta gamma di TGFA Taq I allele frequenze in diversi studi suggerisce l'eterogeneità tra le popolazioni possono esistere [28]. Nell'analisi dei sottogruppi per etnia, abbiamo scoperto che TGFA Taq I polimorfismi aumenta il rischio di CL /P nella popolazione caucasica, che ha accettato con Ardinger e colleghi [12], Shiang e colleghi [20], Hwang e colleghi [22], Chenevix -Trench e colleghi [18], Titolare e colleghi [17], e in disaccordo con Lidral e colleghi [27], [28], Stoll e colleghi [25] e Christensen e colleghi [11]. Nell'analisi dei sottogruppi in base al tipo di malattia, abbiamo trovato gli OR di diverso tipo di malattia sono risultate statisticamente significative, che ha suggerito il tipo di malattia non è stata soprattutto il frutto l'eterogeneità. Nel sottogruppo di analisi delle caratteristiche di controllo, solo gli OR di gruppi di controllo ospedalieri sono risultate statisticamente significative. Pertanto l'analisi dei sottogruppi ha suggerito che l'etnicità e di controllo caratteristiche potrebbero contribuire alla eterogeneità di questa meta-analisi. La meta-analisi di regressione ha suggerito che l'etnicità o di controllo caratteristiche probabilmente non erano le principali fonti di eterogeneità. L'eterogeneità potrebbe attribuire ad altri fattori. I dati insufficienti sono limitati a identificare la fonte di eterogeneità solo con meta-regressione.
Nonostante facendo del nostro meglio per eseguire una vasta meta-analisi, alcune limitazioni esistono nel nostro studio. Anche se i risultati di bias di pubblicazione nel nostro studio non erano statisticamente significative, la nostra analisi ha utilizzato pubblicato studi internazionali, che potrebbero sorse bias di pubblicazione. La mancanza di dati originali di studi disponibili limita la nostra ulteriore valutazione di potenziali interazioni, come l'età, il sesso, la storia familiare, i fattori ambientali e stile di vita. Non c'erano risultati significativi nelle analisi stratificate tra la popolazione africana e ispanici, perché c'erano troppo pochi studi dopo la stratificazione. Pertanto, sono necessari ulteriori studi per fornire ulteriori prove sulla associazione tra il polimorfismo TGFA e CL /P in differenti popolazioni etniche.
Sebbene CL /P è una malattia complessa, il nostro studio ha fornito prove che dimostrano il ruolo importante della TGFA geni polimorfismi a lo sviluppo di CL /P, fattori genetici che determinano la suscettibilità della malattia e la gravità può facilitare medicina personalizzata. Ulteriore comprensione delle interazioni tra meccanismi di regolazione genetica è un fattore critico per la scoperta di nuove terapie per la gestione umana CL /P. In particolare, la terapia mirata sui polimorfismi di geni correlati potrebbe essere una strada promettente per il futuro CL /P diagnosi e il trattamento.
In sintesi, la nostra meta-analisi sostiene che il polimorfismo TGFA Taq I è più in grado di contribuire alla predisposizione di CL /P, in particolare nel sottogruppo della popolazione caucasica.
Conclusione
TGFA Taq I polimorfismo può essere associato con il rischio di CL /P
dichiarazioni
Ringraziamenti.
Questa ricerca è stata sostenuta da il Progetto Fondo benessere pubblico per la scienza della provincia di Liaoning (No: 2.012.002,015 mila). e una borsa di studio del Progetto Scienza e della Tecnologia di Shenyang (concessione n .: F13-220-9-73)
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di seguito sono riportati i link ai file originali presentati degli autori per le immagini. 'file originale per la figura 1 12903_2014_415_MOESM2_ESM.tif Autori 12903_2014_415_MOESM1_ESM.tif autori file originale di' file originale per la figura 3 12903_2014_415_MOESM4_ESM.tif Autori figura 2 12903_2014_415_MOESM3_ESM.tif Autori file originale per la figura 4 file originale 12903_2014_415_MOESM5_ESM.tif degli autori per la figura 5 12903_2014_415_MOESM6_ESM.tif autori file originale per gli interessi figura 6 Competere
gli autori dichiarano di non avere interessi in gioco.
autori contributi
CF ha partecipato nella selezione studio, estrarre i dati, eseguire l'analisi statistica e stesura del manoscritto. EZ e WD hanno partecipato selezione degli studi, l'estrazione dei dati e la stesura del manoscritto. ZX raccolto ed estratto i dati. YZ e LL partecipato selezione degli studi e l'analisi statistica. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.
