odontogena
Abstract
sfondo
malattie odontogeni possono essere un fattore di rischio per l'infezione pericolosa per la vita nei pazienti con ematologica neoplasie maligne durante la chemioterapia che induce mielosoppressione di gravità variabile. Precedenti studi hanno rilevato la necessità di eliminare tutte le foci odontogena prima del trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Per abilitare la pianificazione per l'intervento odontoiatrico adeguato, il team di medicina orale deve capire lo stato generale del paziente e l'intensità della chemioterapia, che a volte è difficile essere pienamente apprezzato da personale odontoiatrico. Pertanto, una classificazione semplificata faciliterebbe lo scambio di informazioni tra ematologi, dentisti e igienisti orali. Questo studio ha lo scopo di presentare la nostra mielosoppressione classificazione di chemioterapie per neoplasie ematologiche e analizzare i tempi di insorgenza di infezioni gravi odontogena.
Metodi
37 pazienti che hanno ricevuto varie chemioterapie per neoplasie ematologiche sono stati arruolati. I regimi chemioterapici sono stati classificati in quattro classi sulla base della persistenza di mielosoppressione indotta dalla chemioterapia. Lievi chemioterapie mielosoppressori sono stati classificati come di grado A, quelli moderati di grado B, quelli gravi come di grado C, e chemioterapie che hanno causato grave mielosoppressione e immunodeficienza persistente (noto come regimi di condizionamento per il trapianto) di grado D. I tempi di insorgenza di infezioni gravi odontogenic è stato oggetto di un'indagine retrospettiva
. Risultati
Due pazienti (5,4%) hanno avuto gravi infezioni odontogene dopo di grado B o C chemioterapia. Uno si è verificato dopo l'estrazione dei denti non recuperabili; l'altro il risultato di parodontite avanzate in un dente che non poteva essere estratti a causa di trombocitopenia. Entrambi erano de novo
pazienti neoplasie ematologiche. Durante la chemioterapia grado D, nessun paziente ha avuto infezioni odontogene gravi.
Conclusioni
La classificazione semplificata introdotta in questo studio è considerato uno strumento utile per comprendere lo stato mielosoppressiva causata dalla chemioterapia e facilitare la comunicazione tra personale medico e odontoiatrico. Durante il periodo intorno al chemioterapia primaria, in particolare per i pazienti de novo
neoplasie ematologiche che spesso hanno ricevuto grado B a C chemioterapia mielosoppressione, si deve usare cautela per l'infezione odontogena grave da parte del team di medicina orale, indipendentemente dal fatto che il trattamento invasivo è quello di essere eseguita
Parole
neoplasie ematologiche chemioterapia estrazione del dente mielosoppressione classificazione odontogena setticemia elettronico materiale supplementare
La versione online di questo articolo. (doi:. 10 1186 /1472-6831-13-41) contiene materiale supplementare , che è disponibile per gli utenti autorizzati.
Sfondo
chemioterapia e trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), come il trattamento per neoplasie ematologiche, provocare mielosoppressione e aumentare la suscettibilità dei pazienti alle infezioni gravi. Dentisti e igienisti orali hanno un ruolo importante nella gestione della salute orale di questi pazienti [1, 2]. Anche se si raccomanda che tutti i focolai odontogena che sono potenziali fonti di infezione sistemica essere eliminata dal trattamento dentale profilassi adeguata prima di iniziare la chemioterapia [3-7], l'estrazione dei denti sospetta infetto è controversa perché sanguinamento anomalo, scarsa guarigione delle ferite e infezione locale può ritardare il trattamento medico per la malattia ematologica [8-10]. Pertanto, il trattamento odontoiatrico invasivo deve essere attentamente pianificato ed eseguito in fase appropriata. Per abilitare la pianificazione per i trattamenti invasivi (ad esempio estrazione dentale e ablazione subgengivale), il team di medicina orale deve capire lo stato generale del paziente, l'intensità della chemioterapia, e il calendario per il trattamento futuro. Perché a volte è difficile per il personale odontoiatrico per apprezzare appieno l'intensità mielosoppressiva di diversi regimi chemioterapici, una classificazione semplificata potrebbe facilitare la condivisione di informazioni tra ematologi, dentisti e igienisti orali. Abbiamo tentato di stabilire presso il nostro ospedale un sistema di classificazione chemioterapia per la sua intensità mielosoppressivo per consentire la condivisione delle informazioni appropriate tra il personale medico e odontoiatrico.
Questo studio retrospettivo ha avuto due scopi, uno dei quali era quello di introdurre la nostra mielosoppressione classificazione di chemioterapie per neoplasie ematologiche. L'altro era di indagare i tempi di insorgenza di infezioni odontogena grave, perché pochi studi hanno determinato la correlazione tra l'intensità myelosuppresive della chemioterapia e l'insorgenza di infezioni odontogenic sever. Abbiamo sperimentato due pazienti con la setticemia odontogena durante il trattamento chemioterapico e analizzato i tempi di quegli eventi.
Metodi
uno studio retrospettivo è stato condotto in 37 pazienti che hanno ricevuto trattamenti per neoplasie ematologiche. Da gennaio 2009 al dicembre 2010 i pazienti sono stati sottoposti dalla Divisione di Oncologia Medica /Ematologia del Dipartimento di Chirurgia orale e maxillofacciale presso l'Ospedale Università di Kobe per essere sottoposti a screening per focolai odontogena.
Quando è stata eseguita la prima proiezione dentale, paziente dettagli, tra cui l'età, il sesso e la diagnosi sono stati ottenuti. Allo stesso tempo, il personale dentale è stato informato dagli ematologi dell'intensità della chemioterapia previsto, sulla base della classificazione mielosoppressione. L'intensità mielosoppressivo di grado chemioterapie A incluso il seguente agenti orali e infusi: tirosin-chinasi inibitori per la leucemia mieloide cronica; L'acido retinoico tutto-trans (ATRA) per la leucemia promielocitica acuta; fludarabina fosfato uso interno o flebo, la monoterapia con rituximab, e uso interno etoposide per leucemia linfatica cronica o linfoma maligno; melfalan più prednisone (MP) per il mieloma multiplo, ecc Questi chemioterapie sono stati in gran parte eseguiti per i pazienti ambulatoriali e l'intensità mielosoppressiva era mite. L'intensità mielosoppressivo di chemioterapie grado B che comprendeva molti diversi regimi (ad esempio regimi di consolidamento per la leucemia, CHOP, ABVD e ESHAP per il linfoma maligno) è stato moderato. L'intensità mielosoppressivo di chemioterapie grado C che hanno incluso la terapia di induzione della remissione della leucemia acuta era grave. Le chemioterapie che hanno causato la più grave mielosoppressione e immunodeficienza persistente (noto come regimi di condizionamento mieloablativi) sono stati classificati come di grado D. I regimi chemioterapici riscontrati in questo studio sono riportati nella tabella 1 1.Table mielosoppressione classificazione di chemioterapie per neoplasie ematologiche
mielosoppressione classificazione
grado A
mielosoppressione mite
grado B
mielosoppressione moderata (2-3 settimane per il recupero del midollo osseo)
grado C
grave mielosoppressione (4 settimane per il recupero del midollo osseo)
grado D
grave mielosoppressione e immunodeficienza persistenti
Regimi
grado B
terapia di consolidamento per leucemia
:
dA (DNR, Ara-C) ; MA (MIT, Ara-C); alte dosi di Ara-C
chemioterapia per il linfoma maligno
:
ABVD (ADR, BLM, VLB, DTIC); CHOP (CPA, ADR, VCR, PSL); ESHAP (ETP, Ara-C, CDDP, MPSL); Hyper-CVAD /MA (corso 1: CPA, VCR, ADR, DEX, corso 2: MTX, Ara-C, MPSL)
grado C
remissione terapia di induzione per acuti leucemia
:
ATRA, IDR, Ara-C; DCM (DNR, Ara-C, 6-MP); DNR, VCR, CPA, L-Asp, PSL; HAM (alte dosi di Ara-C, MIT); IDR, Ara-C
alta
- dosi di chemioterapia con periferiche staminali del sangue raccolto cellule
:
alte dosi di VP-16
Salvage chemioterapia per il linfoma a cellule T
:
SMILE (MTX, ETP, IFM, L-Asp, DEX)
grado D
regime di condizionamento al trapianto
:
MCVC (MCNU, CBDCA, ETP, CPA); HD-ICE (IFM, CBCDA, VP-16); Influenza /BU; Influenza /Mel /TBI; TBI /CY
ADR
adriamicina, Ara-C
citarabina, BLM
bleomicina, BU
Busulfan, CBDCA
carboplatino, cisplatino CDDP
, CPA /CY
ciclofosfamide, DEX
desametasone, DNR
daunorubicina, DTIC
dacarbazina, ETP /VP-16
etoposide, Influenza
fludarabina, IDR
idarubicina, IFM
ifosfamide, L-Asp
L-asparaginasi, MCNU
ranimustine, Mel
melfalan, MIT
mitoxantrone, MPSL
metilprednisolone, MTX
metotressato, PSL
prednisolone, TBI
irradiazione corporea totale, VCR
vincristina, vinblastina VLB
, 6-MP
6-mercaptopurina.
lo stato dentale di tutti i pazienti è stata valutata da due dentisti (un residente del post-laurea programma e un dentista di alto livello in Chirurgia orale). Proiezione consisteva in esame clinico dei tessuti orali duri e molli e indagine radiografica, ivi comprese le pellicole panoramiche e occasionali periapicali per i denti sintomatici. Tutte le complicazioni dentali durante il trattamento per neoplasie ematologiche sono stati registrati per ogni paziente, comprese le infezioni, gengiviti, carie, pulpite, parodontite apicale, parodontite marginale, e pericoronite del terzo molare. foci dentale che ha causato infezioni durante il periodo di immunocompromissione sono stati definiti come apicale e marginale parodontite, e sintomatico terzo molare. Inoltre, un esame emocromocitometrico completo (emoglobina, ematocrito, i globuli bianchi, piastrine, etc.) è stata eseguita per evitare il rischio di infezioni e emorragie e per determinare lo stato di coagulazione. Dopo aver confermato che il paziente poteva tollerare procedure invasive, tutti i terzi molari sintomatici e denti non recuperabili con malattia parodontale marginale o apicale avanzato sono stati estratti con profilassi copertura antibiotica per la protezione contro le infezioni orali e generalizzate.
Eventuali pazienti con segni e sintomi locali coerente con infezioni odontogene (ad esempio, gonfiore gengivale e /o mal di denti) hanno avuto un esame odontoiatrico e trattati come necessario. Il verificarsi di minore (ad esempio gengiviti, minore sanguinamento gengivale, e mal di denti) o grave (ad esempio, la cellulite e sepsi) infezioni odontogene è stato registrato e monitorato nel corso di chemioterapia. corsi cliniche dettagliate di infezioni odontogene gravi sono stati analizzati retrospettivamente.
Questo studio è stato approvato dal Comitato Etico di Medicina Università di Kobe. Questa analisi retrospettiva è stato completato entro le linee guida della dichiarazione di Helsinki.
Risultati
Le caratteristiche dei pazienti sono riassunti nella Tabella 2. Il trattamento medico per neoplasie ematologiche era trapianto in 14 casi e la sola chemioterapia in 23. La fonte di cellule staminali è stato midollo osseo in sette casi, sangue periferico in cinque, e sangue del cordone ombelicale in due. trapianto autologo è stata eseguita in quattro casi, mentre i restanti dieci pazienti hanno ricevuto trapianto allogenico. chemioterapie Grado B (moderato mielosoppressione) sono stati eseguiti in 34 pazienti (91,9%), grado C (grave mielosoppressione) a 18 (48,6%), e il grado D (grave mielosoppressione e immunodeficienza persistente) a 15 (40,5%). Alcuni pazienti sono stati classificati più volte. Totale cicli di chemioterapia grado B sono stati 64, di grado C 22, e di grado D 15.Table 2 Le caratteristiche dei pazienti
Numero di pazienti (n = 37) (%)
Età mediana (gamma)
50 (23-70)
genere
Maschio
23 (62,2)
femminile
14 (37,8)
Diagnosi
leucemia mieloide acuta
9 (24,3)
leucemia linfocitica acuta
3 (8.1)
acuta biphenotypic leucemia
1 (2.7)
linfoma maligno
20 (54,1)
ATLL
3 (8.1)
sindrome mielodisplastica
1 (2.7)
Il trattamento medico
allogenico BMT
7 (18,9)
autologo PBSCT
4 (10,8)
allogenico PBSCT
1 (2.7)
CBT
2 (5.4)
sola chemioterapia
23 (62,2)
mielosoppressione di classificazione [corsi] *
grado B
34 (91,9) [64]
grado C
18 (48,6) [22]
grado D
15 ( 40,5) [15]
ATLL
leucemia adulti cellule T /linfoma, BMT
trapianto di midollo osseo, PBSCT
trapianto di cellule staminali del sangue periferico.
CBT
trapianto di sangue del cordone ombelicale.
* Corso di trattamento è stato contato. Alcuni pazienti sono stati classificati più volte.
L'estrazione di 45 denti non recuperabili da 10 pazienti è stata eseguita dopo la somministrazione di profilassi antibiotica. Il giorno di funzionamento, la (WBC) conta mediana dei globuli bianchi erano 4100 /ml (range: 1.300-11.300) e la conta piastrinica era 22,8 × 10
4 /ml (range: 2,4-43,1) (Tabella 3 ). Trasfusione di piastrine è stato richiesto in una patient.Table 3 Grado di mielosoppressione al punto di estrazione dentale
Numero di denti rimossi
48
Numero di pazienti *
10
WBC (/ml), mediana (range)
4100
Plt (× 104 /ml), mediana (range)
22.8
* L'estrazione è stata effettuata più volte in cinque pazienti.
WBC
numero di globuli bianchi.
Plt
conta piastrinica.
Anche se tutti i pazienti hanno ricevuto chemioterapia in programma, senza alterazione, interruzione o ritardo causato dal trattamento dentale, in due dei 37 pazienti (5,4%), infezioni odontogene gravi si sono verificati. Questi casi sono discussi in dettaglio di seguito.
Caso 1
A 57-year-old donna con linfoma a cellule B ha ricevuto la terapia CHOP (mielosoppressione di grado B) del giorno di ricovero. La visita odontoiatrica primaria è stata eseguita 10 giorni dopo l'inizio della chemioterapia. Quando il midollo osseo ha recuperato il 19 giorno, i denti non recuperabili con parodontite marginali sono stati estratti in preparazione per il successivo trapianto di cellule staminali del sangue periferico autologo.
Durante la notte dopo la procedura, la temperatura corporea venne elevata (Figura 1). Sulla base dei risultati e dei dati clinici di laboratorio, il paziente è stato diagnosticato un sepsi con coagulazione intravascolare disseminata dovuta a infezione dopo l'estrazione dentale. Ha ricevuto antibiotici per via endovenosa (meropenem, clindamicina e teicoplanina). Il paziente opportunamente recuperato, ei denti non recuperabili rimanenti sono stati estratti 10 giorni dopo l'inizio della setticemia. Figura 1 Sintesi del caso 1. G-CSF, granulociti fattore stimolante le colonie; BT, la temperatura corporea; EXT, l'estrazione dei denti; WBC, globuli bianchi.
Caso 2
A 67-year-old maschio con mielodisplastica leucemia conclamata sindrome di derivazione ricevuto terapia di induzione della remissione (IDA, Ara-C) del giorno di ricovero. Ha subito visita odontoiatrica primario 5 giorni dopo l'inizio della chemioterapia grado C mielosoppressione. Mentre sono stati osservati alcuni denti asintomatici con parodontite marginali avanzati, trattamenti invasivi (vale a dire l'estrazione dei denti) non potrebbero essere forniti a causa della trombocitopenia causata da tumore ematologico e la chemioterapia (conta piastrinica è stata del 2,1 × 10 4 /ml). Cure dentistiche è stato limitato alla terapia conservativa, come istruzioni di igiene orale.
Quando la conta leucocitaria è sceso a 400 /ml durante i 20 giorni dopo l'inizio della chemioterapia, la temperatura corporea sale a 39 ° C (Figura 2). pulsazioni erano più di 100 battiti al minuto e la frequenza respiratoria era più di 20 respiri al minuto. L'esame clinico ha rivelato un forte dolore gomma e largo gonfiore attorno ad un dente con parodontite marginali avanzati. Sebbene i risultati di rilevazione batterica (2 studi della cultura del sangue) sono stati negativi, i risultati clinici hanno indicato la sindrome sepsi dovuta a infezione odontogena [11]. L'infezione è stata risolta con la somministrazione di farmaci antibiotici (cefepime, cloridrato e la clindamicina). Figura 2 Sintesi del caso 2. G-CSF, granulociti fattore stimolante le colonie; BT, la temperatura corporea; EXT, l'estrazione dei denti; WBC, globuli bianchi.
Discussione
Nel nostro ospedale, ematologi ha tentato di grado le proprietà mielosoppressori di ogni regime chemioterapico per facilitare la comunicazione efficace con il team di medicina orale. Anche se i dentisti e igienisti orali devono capire lo stato generale del paziente e l'intensità della chemioterapia per consentire la pianificazione per la intervantion dentale adeguata, a volte è difficile per il personale odontoiatrico per apprezzare appieno l'intensità mielosoppressiva dei regimi chemioterapici. La classificazione semplificata introdotta in questo studio è considerato uno strumento utile per comprendere lo stato mielosoppressiva causata dalla chemioterapia e facilitare la comunicazione tra personale medico e odontoiatrico. Sulla base di questa classificazione, abbiamo scoperto che due pazienti su 37 hanno sofferto di una sepsi derivanti da malattie odontogeni e studiato la tempistica di quegli eventi.
Nel caso 1, la sepsi è successo dopo la chemioterapia grado B. Il granulociti fattore paziente ha ricevuto stimolante le colonie (G-CSF), in quanto si è verificato granulocitopenia (nadir della conta leucocitaria era di 600 /ml). Considerando dati di laboratorio migliorato, il paziente ha sepsi dopo trattamento odontoiatrico invasivo 19 giorni dopo l'inizio del primo corso di CHOP. A causa della chemioterapia e tumore residuo, questo paziente non può aver recuperato in pieno la funzione immunitaria, pur avendo conta leucocitaria apparentemente normale. Nel caso 2, il paziente ha sofferto sepsi dopo di grado C chemioterapia. Questa la chemioterapia è stato avviato molto rapidamente dopo il ricovero, perché la crescita del tumore è stata abbastanza rapida. Anche se la cura dentale professionale non aveva essere eseguito prima del ricovero e la sua igiene dentale era così povera in esame odontoiatrico primaria, il ritardo nell'iniziare la chemioterapia che sarebbe stato causato da perseguire trattamento dentale sarebbe stato inaccettabile. Abbiamo notato che entrambi i pazienti erano de novo
pazienti neoplasie ematologiche che erano malati, febbrile e emorragica causa di volume del tumore di massa, ed erano quindi in uno stato myelodeficient. Nonostante la loro malattia, esame dentale primario era importante, dato che le relazioni precedenti hanno suggerito che il trattamento dentale profilassi è un fattore critico nel ridurre l'insorgenza di infezioni durante la chemioterapia [12]. Il tempo disponibile per fornire odontoiatrico profilassi influenza l'incidenza di infezione, ma eliminazione di qualsiasi foci odontogenic richiede molto tempo [13-15]. Yamagata et al. raccomanda che l'estrazione dentale deve essere eseguita durante remissione e 10-14 giorni prima dell'inizio del condizionamento [16]. Raber-Durlacher et al. detto che gli intervalli tra cicli di chemioterapia possono offrire una buona opportunità per migliorare la salute orale e parodontale [17]. Durante la neutropenia, sondaggio ha, dovrebbero essere evitate procedure invasive, come ad esempio parodontale.
I risultati di questo studio potrebbero indicare che chemioterapie grado mielosoppressione B-to-C può mettere il paziente nella fase rischiosa di sperimentare infezioni odontogene gravi, forse perché questi tipi di chemioterapie sono comunemente somministrati a pazienti con de novo
neoplasie ematologiche. Questi pazienti hanno dell'immunodeficienza e trombocitopenia risultante dal volume del tumore greggia e chemioterapia e, come si vede nelle pazienti in questo studio, tendono ad avere scarsa igiene orale. stato immunitario in questi pazienti è difficile giudicare da puramente dati di laboratorio. Quindi, si deve prestare attenzione da parte del team di medicina orale quando si considera grado B a C chemioterapie soprattutto per de novo
pazienti neoplasie ematologiche, indipendentemente dal fatto che il trattamento invasivo deve essere eseguito. Nel nostro studio, la setticemia odontogena non si è verificato in 15 pazienti durante la chemioterapia grado D che aveva causato una grave immunosoppressione e immunodeficienza persistente. È chiaro che la riduzione del volume del tumore per grado B-to-C chemioterapia (noto come induzione o chemioterapia consolidamento) può essere tranquillamente seguita da terapia trapianto, purché adeguati trattamenti dentali profilattici durante gli intervalli fra cicli di chemioterapia. Questa ipotesi può essere sostenuto da un precedente importante relazione caso per Soga et al. [18]. Nella loro relazione, la frequenza di neutropenia febbrile è diminuita con l'aumentare cicli di chemioterapia, e diminuisce di neutropenia febbrile corrispondeva al progresso del trattamento parodontale. Gli interventi odontoiatrici eseguiti potuto abbassare il verificarsi di esacerbazioni di infezioni dentali in una fase successiva, che può spiegare perché tali esacerbazioni non sono stati osservati durante il trapianto.
Il periodo intorno al chemioterapia primaria per de novo
pazienti ematologica di malignità è considerato come una fase rischiosa per quanto riguarda lo sviluppo di infezioni odontogene gravi a causa instabilità nel sistema immunitario causata da chemioterapia mielosoppressiva e il tumore ematologico greggia. Il team di medicina orale deve essere consapevoli di rettificare una scarsa igiene orale per negare questo rischio con le terapie conservative, ma i dentisti dovrebbero evitare il trattamento radicale durante questo periodo. Quando lo stato di de novo
pazienti neoplasie ematologiche è migliorata per grado B o C chemioterapia, procedure invasive devono essere eseguite rapidamente durante gli intervalli fra cicli di chemioterapia, e completati prima dell'inizio della chemioterapia grado D.
Uno standard dentale protocollo di gestione per l'uso in pazienti prima della chemioterapia sarebbe utile complemento per la pianificazione del trattamento. Yamagata et al. hanno descritto in precedenza criteri dettagliati per il trattamento minimo intervento di disturbi dentali dannosi prima di trapianto [19]. Uno studio prospettico è tenuto a valutare l'efficacia di un protocollo di trattamento odontoiatrico di nuova concezione in combinazione con mielosoppressione classificazione della chemioterapia. I temi principali di questo studio sono stati la piccola dimensione del campione, l'eterogeneità della popolazione in studio rispetto alla diagnosi e tipo di trattamento, e la mancanza di prove batterica diretto risultati delle colture di sangue. mucosite orale che è una complicanza comune associato a chemioterapia ad alte dosi e può essere un portale di ingresso per infezioni sistemiche [20] così come la malattia odontogena non poteva essere valutato in questo studio. Il recente studio ha rivelato che le infezioni dentali /parodontali possono essere facilmente trascurati o mal diagnosticati, in particolare quando i sintomi di infiammazione sono mascherati da neutropenia [21]. Pertanto, la frequenza di infezioni dentali /parodontale è probabilmente sottostimata. Ulteriori studi sono necessari sui relativi contributi di infezioni odontogene a complicanze locali e sistemiche durante la chemioterapia mielosoppressiva. L'uso di classificazione mielosoppressione per aiutare a strutturare il trattamento dentale di profilassi ha un grande potenziale nel ridurre le complicanze orali nei pazienti con neoplasie ematologiche, ma richiede ulteriori convalide.
Conclusione
La classificazione semplificata introdotta in questo studio è considerato uno strumento utile per comprensione dello stato mielosoppressiva causata dalla chemioterapia e facilitare la comunicazione tra personale medico e odontoiatrico. Durante il periodo intorno al chemioterapia primaria per de novo
pazienti neoplasie ematologiche, si deve usare cautela per l'insorgenza di infezioni odontogenic grave a causa di immunodeficienza derivante da tumore non trattati e scarsa igiene orale
. Dichiarazioni
Ringraziamenti
gli autori ringraziano Kaori Miura e Eri Igawa per sostenere la raccolta dei dati.
autori fascicoli presentati originali per
di seguito sono riportati i link ai file degli autori originali inviati per le immagini. 'file originale per la figura 1 12903_2013_301_MOESM2_ESM.tif Autori 12903_2013_301_MOESM1_ESM.tif autori file originale per la figura 2 interessi in competizione
Gli autori dichiarano di non avere alcun interesse in competizione.
contributi degli autori
MA progettato lo studio, effettuato analizza i dati, e ha redatto il manoscritto. YS ha contribuito a studiare design e analisi dei dati. SF, YI, KY e AO hanno contribuito alla raccolta e l'analisi dei dati. JK ha raccolto i dati. HM e TK rivisto l'articolo per importante contenuto intellettuale. Tutti gli autori hanno approvato il manoscritto finale.
